火鳳凰翻譯組出品

目前，嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）在ICU采用聯(lián)合方式進(jìn)行管理。其治療目的旨在防止額外的腦損傷和優(yōu)化腦功能恢復(fù)條件。TBI通常被認(rèn)為是一種病理現(xiàn)象，然而實(shí)際上它是一種包含一系列病變的綜合征，可能需要不同的治療以及生理性目標(biāo)。由于監(jiān)測和影像技術(shù)的進(jìn)步，我們開始有能力確定腦損傷的具體機(jī)制，從而更好地進(jìn)行個(gè)體化治療。由于目前高齡合并創(chuàng)傷性腦損傷日趨多見，高齡作為損傷前合并癥，治療上需要量身定制管理策略，因此目標(biāo)化管理對(duì)于老年患者尤為重要。監(jiān)測和明確TBI病理生理機(jī)制上的進(jìn)步可能會(huì)改變ICU內(nèi)有關(guān)TBI的現(xiàn)行管理，從而獲得能夠改善預(yù)后的針對(duì)性干預(yù)措施。

前言

TBI是導(dǎo)致人類死亡和殘疾的主要原因，目前歐洲和美國估計(jì)有超過1300萬TBI致殘者，其中約10-15％的TBI嚴(yán)重致殘者需要專門護(hù)理。嚴(yán)重TBI患者通在ICU通過藥物-手術(shù)綜合方法進(jìn)行管理，這種方法在過去20年中幾乎沒有什么變化。因此對(duì)于該臨床實(shí)踐領(lǐng)域需要進(jìn)行重新評(píng)估，包括以下幾個(gè)方面：首先，近期專家對(duì)于該治療方法進(jìn)行重新評(píng)估發(fā)現(xiàn)支持大多數(shù)干預(yù)治療的證據(jù)相當(dāng)弱，甚至不存在，僅有少量RCT研究能指導(dǎo)治療。鑒于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床醫(yī)生不得不依靠專家們幾十年積累和精煉的臨床經(jīng)驗(yàn)來進(jìn)行治療。而且，納入治療原則的治療目標(biāo)通常來源于總體研究，同時(shí)應(yīng)用到ICU中所有TBI患者。雖然這種方法減少了管理的變異性，但忽略了潛在病理特征的差異性。事實(shí)上，TBI是包括一系列腦損傷病變的綜合征，這些病變具有單獨(dú)的，有時(shí)甚至相反的病理生理學(xué)途徑和治療需要。因此，如同神經(jīng)保護(hù)劑臨床試驗(yàn)的反復(fù)失敗，對(duì)TBI的整體人群進(jìn)行無差別干預(yù)措施，而不是針對(duì)特定疾病機(jī)制和患者群體進(jìn)行干預(yù)，這可能會(huì)導(dǎo)致失敗。

此外，許多目前正在ICU治療的TBI患者與因高速交通傷和毆打而致TBI的年輕人（通常為男性）大為不同，而我們從后者積累了許多臨床經(jīng)驗(yàn)，研究和指導(dǎo)方針。在高收入國家，TBI影響著越來越多65歲以上（我們目前定義為老年人）的人，比如，美國在2001年至2010年期間與TBI相關(guān)的老年人住院率上升超過50％，而這一比例在15-44歲的人群間保持穩(wěn)定或下降趨勢。這種流行病學(xué)變化反映出預(yù)期壽命的增加伴隨著老年人典型的危險(xiǎn)因素增加，如與年齡有關(guān)的合并癥和其藥理學(xué)治療。這些老年患者通常只是經(jīng)歷了較低高度的跌倒，但其臨床過程由于多種合并癥及相關(guān)治療而顯得復(fù)雜。

在本綜述中，我們簡要的介紹了ICU中TBI的病理和病理生理特征異質(zhì)性，討論了在RCT的常規(guī)證據(jù)稀缺的情況下，如何組織合理的臨床治療，并且假設(shè)通過監(jiān)測技術(shù)的進(jìn)步和病理生理的多樣性，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療以期達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。我們關(guān)注成年嚴(yán)重TBI患者，尤其是在解決這些問題的同時(shí)，我們將研究ICU中TBI患者隨著年齡的增長，是否需要新方法來加強(qiáng)臨床管理。

病理和病理生理特征

原發(fā)性和繼發(fā)性損傷

TBI通常分為兩個(gè)不同階段：原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷來自外部物理力作用于頭部產(chǎn)生的顱內(nèi)骨折，血腫，以及大腦組織的變形和破壞，包括損傷和軸突損傷。隨著時(shí)間的推移，繼發(fā)性損傷會(huì)隨著多種分子和細(xì)胞途徑的激活而出現(xiàn)。在損傷期間的軸突拉伸可能會(huì)導(dǎo)致跨膜離子通量和受損的軸突運(yùn)輸?shù)氖д{(diào)，而受損的軸突可能容易出現(xiàn)繼發(fā)性軸突斷裂和脫髓鞘。離子滲透性的變化和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，特別是谷氨酸，通過能量衰竭和自由基的過載來傳播破壞。細(xì)胞的通透性的增加也會(huì)增加鈣離子的流入，從而導(dǎo)致線粒體功能紊亂，引發(fā)更多的能量缺陷、壞死和凋亡過程。

這些分子和細(xì)胞的變化可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性或血管源性腦水腫以及顱內(nèi)壓自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的紊亂，由于血管擴(kuò)張或容量過負(fù)荷，或兩者兼而有之，從而導(dǎo)致顱內(nèi)容量的增加。一旦顱內(nèi)容量增加超過顱內(nèi)空間的補(bǔ)償能力，顱內(nèi)壓 (ICP)就會(huì)升高。創(chuàng)傷早期的癲癇發(fā)作可能加劇能源消耗與供應(yīng)之間的不平衡。在TBI患者中可能發(fā)生另一種電信號(hào)紊亂-廣泛的去極化，并且可能對(duì)谷氨酸拮抗劑有反應(yīng)。廣泛的去極化會(huì)導(dǎo)致厭氧代謝和能量基質(zhì)的消耗，而且似乎還會(huì)導(dǎo)致更糟糕的預(yù)后。

創(chuàng)傷直接影響血腦屏障，通透性的增加可導(dǎo)致血管性水腫的形成和炎癥狀態(tài)的激活。由小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎癥可提供神經(jīng)保護(hù)或加重繼發(fā)性損傷。TBI患者通常有顱外損傷(如骨折、胸部和腹部創(chuàng)傷)和大量出血，這些可能會(huì)引起缺氧或低血壓，并引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，從而進(jìn)一步加重二次損傷的惡化。這種一系列復(fù)雜的事件發(fā)生在創(chuàng)傷后幾分鐘內(nèi)，但會(huì)持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，特別是炎癥。

TBI的異質(zhì)性

TBI的異質(zhì)性通常根據(jù)臨床嚴(yán)重程度進(jìn)行分類，嚴(yán)重?fù)p傷通常根據(jù)格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分為8或更低來分類。TBI產(chǎn)生各種損傷，從輕度損傷到毀滅性損傷都包含在內(nèi)。在受傷后的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)，硬膜外或硬膜下血腫的增大可能需要緊急手術(shù)移除; 腦內(nèi)血腫也可以在數(shù)小時(shí)或數(shù)天后增加，同樣也需要外科手術(shù)處理。更細(xì)微的損傷如創(chuàng)傷性軸索損傷（術(shù)語常用，彌漫性軸索損傷，嚴(yán)格來說，僅適用于涉及三個(gè)或更多個(gè)位置的損傷在初始CT掃描可能不明顯，但是，由于神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中斷，可能對(duì)幸存者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，這可以在MRI上看到。這些不同的損傷類型通常合并產(chǎn)生：例如，腦挫傷可以合并硬膜下血腫，并且也可能與軸索損傷相關(guān)。圖1顯示了高ICP，死亡率和殘疾的風(fēng)險(xiǎn)如何根據(jù)病變類型變化而變化的。

目前對(duì)于TBI患者血清和腦脊液中反映神經(jīng)損傷的生物標(biāo)記物進(jìn)行檢測，如神經(jīng)元損傷（例如，神經(jīng)元特異性烯醇化酶，泛素C末端水解酶L1，血影蛋白分解產(chǎn)物），軸突損傷（例如tau蛋白，神經(jīng)絲）和神經(jīng)膠質(zhì)損傷（例如膠質(zhì)纖維酸性蛋白S100β）。這些生物標(biāo)記物可以是單獨(dú)的，也可以是組合的—用來描述損傷的嚴(yán)重程度和類型，它們可能具有預(yù)后的重要性。盡管一些生物標(biāo)志物的初步證據(jù)在輕度創(chuàng)傷性腦損傷中出現(xiàn)，但它們在更嚴(yán)重顱腦損傷中的作用仍不確定。我們需要對(duì)最有希望的生物標(biāo)記(或生物標(biāo)記物)進(jìn)行大規(guī)模的研究，以確定它們是否能被用于改善TBI危重患者的腦損傷的初始特征。

老年患者TBI的具體特點(diǎn)

老年患者的顱腦損傷通常由低能量水平引起，比如地面水平的跌倒，跟年輕患者組相比就好像是把整個(gè)標(biāo)準(zhǔn)拉低，顯示有更高比例的硬膜下血腫和更低比例的腦挫傷和硬膜外血腫。腦萎縮以及增加的腦脊液空間可以與新產(chǎn)生的病理腫塊相緩沖，從而降低了顱內(nèi)壓升高的概率。對(duì)于老年患者而言，GCS評(píng)分可能會(huì)低估其嚴(yán)重顱腦損傷的程度，因此應(yīng)該做一個(gè)更高的分?jǐn)?shù)閾值，來觸發(fā)將老年患者分診進(jìn)入?？浦委煹臈l件。此外，年齡相關(guān)性的合并癥（例如糖尿病、慢性心臟病、腎功能障礙）會(huì)減少生理儲(chǔ)備和增加腦損傷的發(fā)病率和嚴(yán)重程度，導(dǎo)致二次損傷，例如缺氧和低血壓。很多針對(duì)此類慢性疾病的治療手段（尤其是抗凝劑和抗血小板類藥物）可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)和使顱內(nèi)的創(chuàng)傷性損傷惡化（維生素K拮抗劑風(fēng)險(xiǎn)最大）。最后，老年患者大腦儲(chǔ)備的減少限制了其可塑性和神經(jīng)修復(fù)能力，從而阻礙了康復(fù)的成功率。年輕患者與老年患者創(chuàng)傷性腦損傷的主要差異總結(jié)可見下表。

ICU基本監(jiān)測與管理

目前重度創(chuàng)傷性腦損傷患者在ICU經(jīng)由一套特殊的神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)方案聯(lián)合基礎(chǔ)的重癥監(jiān)護(hù)措施，例如早期腸道營養(yǎng)，感染控制和治療，規(guī)范化的呼吸道護(hù)理理療，人工通氣，以及基于動(dòng)脈壓和組織器官灌注的液體優(yōu)化治療。這種監(jiān)護(hù)措施旨在防止二次損傷和保持大腦的平衡。以及其他針對(duì)性的治療措施，例如手術(shù)血腫切除，而許多醫(yī)療治療方法適用于所有情況(例如，控制顱內(nèi)壓)。

預(yù)防二次損傷

預(yù)防二次損傷，需要注意兩方面，一系統(tǒng)性威脅(如缺氧、高碳酸血癥、動(dòng)脈低血壓、低鈉血癥和發(fā)熱)，二顱內(nèi)威脅(如血腫擴(kuò)大，挫傷和顱內(nèi)壓升高)。在本節(jié)中，我們將重點(diǎn)放在顱內(nèi)威脅，可以通過臨床檢查和顱內(nèi)壓監(jiān)測來監(jiān)測。

神經(jīng)系統(tǒng)的臨床檢查

臨床檢查仍然是一個(gè)基本的監(jiān)測手段，即使是在昏迷或鎮(zhèn)靜的病人中，用于識(shí)別神經(jīng)系統(tǒng)的惡化和潛在的外科干預(yù)指證。最基本的檢查是格拉斯哥評(píng)分聯(lián)合瞳孔直徑及對(duì)光反射。而一份完整的GCS評(píng)估存在一些客觀因素的阻礙：氣管插管影響語言表達(dá)，面部損傷影響睜眼，所以運(yùn)動(dòng)能力的評(píng)估最為準(zhǔn)確。對(duì)于深度鎮(zhèn)靜的患者進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估需要一段時(shí)間的鎮(zhèn)靜暫停（喚醒試驗(yàn)），這可能會(huì)導(dǎo)致高動(dòng)脈壓和患者顱內(nèi)順應(yīng)性降低，及顱內(nèi)壓的短暫性升高。這些顱內(nèi)壓的一過性升高是否對(duì)大腦的穩(wěn)定性有損害目前還不得而知。然而，喚醒測試可以幫助判斷臨床變化，比如，進(jìn)一步的腦干損傷、外科手術(shù)成功清除顱內(nèi)腫塊后的迅速改善或酒精及其他物質(zhì)的中毒。此項(xiàng)測試對(duì)病人的管理有重要的影響，對(duì)在病情惡化及氣管插管機(jī)械通氣患者進(jìn)行更積極的干預(yù)，會(huì)得到更加積極的恢復(fù)效果。

對(duì)瞳孔直徑和對(duì)光反射的評(píng)估是至關(guān)重要的。瞳孔放大往往是因?yàn)橹芯€偏移和大腦鉤回疝形成對(duì)于第三神經(jīng)的壓迫所致。臨床上常使用手電筒來進(jìn)行瞳孔的對(duì)光發(fā)射，盡管這個(gè)方法的準(zhǔn)確性不高。自動(dòng)化的瞳孔測量法是一種更加簡便更加精準(zhǔn)的自動(dòng)檢測瞳孔大小和對(duì)光反射的方法。這個(gè)方法可能會(huì)給出更加準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)測量和反應(yīng)性，尤其是針對(duì)瞳孔很小的患者（例如，阿片類藥物中毒)。

高達(dá)40%的創(chuàng)傷性腦損傷患者會(huì)在進(jìn)入ICU的前48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)病情惡化。神經(jīng)系統(tǒng)惡化可以通過GCS運(yùn)動(dòng)評(píng)分減少2分、瞳孔不對(duì)稱或?qū)夥瓷湎Ш虲T提示需要外科立即干預(yù)治療來判斷。其惡化通常伴隨著顱內(nèi)壓的升高和不良預(yù)后。這種類型的惡化通常是由于一個(gè)新的或者原有腫塊的擴(kuò)大，急需手術(shù)清除。對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)惡化的理解變得越來越重要，因?yàn)樽罴训脑缙贑T評(píng)估意味著患者通常需要在發(fā)生創(chuàng)傷性腦損傷的幾分鐘內(nèi)完成掃描，在病變發(fā)生或者演變之前就作出評(píng)估。實(shí)質(zhì)性病變的擴(kuò)展可以發(fā)生的數(shù)小時(shí)或者幾天之后，在352例患者的之后三次CT復(fù)查的病例中，其中有42%的患者出現(xiàn)了出血體積的擴(kuò)大的現(xiàn)象。對(duì)將近1/3創(chuàng)傷性顱腦外傷的患者,特別是昏迷，且有可能遭受手術(shù)二次損傷的患者，推薦常規(guī)進(jìn)行CT復(fù)查。此外，如果出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)惡化或者顱內(nèi)壓升高，必須進(jìn)行再一次的CT檢查。

顱內(nèi)壓監(jiān)測

顱內(nèi)壓檢測是通過將監(jiān)測器探頭接入出血腦室來完成。自1980年代以來，這項(xiàng)技術(shù)就是腦外傷護(hù)理的基石。然而，在南美洲進(jìn)行的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)（BEST：TRIP)，不斷重復(fù)的臨床體格檢查和CT檢查并不比顱內(nèi)壓檢測重要性低。雖然說這項(xiàng)研究并沒有否定顱內(nèi)壓檢測的基石地位，但是尷尬的是，的確沒有顯示在監(jiān)測與提高患者預(yù)后改善結(jié)果之間的直接聯(lián)系，這可能與其監(jiān)測太過簡單有關(guān)。

在第四版顱腦創(chuàng)傷的指南中，有證據(jù)表明在創(chuàng)傷性腦損傷患者的早期治療中運(yùn)用顱內(nèi)壓監(jiān)測可以降低早期死亡率。并根據(jù)一定數(shù)量的創(chuàng)傷性腦損傷患者的顱內(nèi)壓升高的監(jiān)測獲得了一個(gè)準(zhǔn)確的定義，其接受治療的標(biāo)準(zhǔn)在顱內(nèi)壓超過20mmHg，盡管在最近的指南中提出為22mmHg。這種基于一定數(shù)量的臨床患者所得出的方法，為一些需要優(yōu)化治療的個(gè)體患者提供了一個(gè)新的指標(biāo)。事實(shí)上，在現(xiàn)有的已經(jīng)發(fā)表的研究中表明，在年輕患者和老年患者、男性及女性治療的顱內(nèi)壓監(jiān)測存在一定的差異，在老年（年齡≥55歲）和女性患者中，更低的顱內(nèi)壓峰值（18mmHgvs 22mmHg）即預(yù)示了不良的預(yù)后。

盡管在如何進(jìn)行顱內(nèi)壓治療的各種方案中細(xì)節(jié)有不同，但是在預(yù)防顱內(nèi)壓升高的目的上，采用機(jī)械通氣支持、鎮(zhèn)靜、避免發(fā)熱和其他更加積極的干預(yù)措施都被提及。（圖2）一旦顱內(nèi)壓升高，一線的管理策略是通過輸注高滲溶液和腦脊液的引流（可以被引流時(shí)）減輕水腫。其他更加積極的控制顱內(nèi)壓的方法包括，亞低溫治療、通過深度鎮(zhèn)靜降低代謝、去顱骨瓣手術(shù)和低碳酸血，但是這些方法都有一定的副作用（圖2）。顱內(nèi)壓監(jiān)測則相對(duì)是安全的，有1-7%的患者會(huì)出現(xiàn)出血或感染的并發(fā)癥，則需要尋求其他無創(chuàng)的替代手段。有幾種非侵入性手段運(yùn)用于顱內(nèi)壓的監(jiān)測正處在試驗(yàn)階段，但尚未能應(yīng)用于臨床。

維持顱腦穩(wěn)態(tài)

維持顱腦內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，尤其是顱腦氧供和氧耗優(yōu)化，往往是通過間接可變因素如腦灌注壓來評(píng)估，腦灌注壓就是平均動(dòng)脈壓和顱內(nèi)壓的差值。理想情況下，應(yīng)當(dāng)保持正常的平均動(dòng)脈壓和顱內(nèi)壓，在低血壓情況下，升壓和擴(kuò)容用來提升血壓水平，然而當(dāng)顱內(nèi)壓升高超過閾值時(shí)，顱內(nèi)壓就成為控制血壓水平的目標(biāo)值。雖然最新指南指出，不同個(gè)體之間存在腦血管自我調(diào)節(jié)的因素，腦灌注壓水平會(huì)有所不同，但是腦灌注壓往往需要維持在60mmHg左右。然而，和顱內(nèi)壓一樣，這些指南并沒有解釋同組患者的腦灌注壓閾值差異。

年齡的影響

 高齡和預(yù)后不良的相關(guān)性越來越明確，至少可以部分解釋為高齡相關(guān)的并發(fā)癥較多，需要更多的藥物治療并發(fā)癥，尤其是抗生素治療，導(dǎo)致老年人的腦功能降低。治療和監(jiān)測并發(fā)癥和顱腦損傷的管理對(duì)于患者的預(yù)后同樣重要。對(duì)于藥物引起的凝血功能障礙導(dǎo)致的顱內(nèi)出血，最重要的就是停止抗凝和抗血小板治療。外傷性癲癇常見于顱腦損傷的老年患者，然而，對(duì)于這類患者最好的治療和預(yù)防癲癇的時(shí)間仍不確切。

老年患者預(yù)后不良應(yīng)該是容易理解的。通過英國4387例顱腦患者的數(shù)據(jù)表明，老年患者的監(jiān)護(hù)治療并不理想，其中包括CT掃描不及時(shí)，接受低年資醫(yī)師評(píng)估，轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)創(chuàng)傷中心的可能性減少。但是，當(dāng)老年患者收住ICU后得到積極及時(shí)的治療后，60-69歲患者中的有39%預(yù)后良好，說明這種觀點(diǎn)并不合理。

老年患者的低顱內(nèi)壓閾值與年輕患者相比（18mmHg和22mmHg），提示這和老年人預(yù)后不良相關(guān)，這可能反映了老年患者的大腦易受損，或者是老年患者顱內(nèi)壓升高提示腦損傷更嚴(yán)重，可能是因?yàn)轱B內(nèi)壓上升之前，老年腦萎縮和腦脊液容量使病灶擴(kuò)大和腦水腫加重。盡管存在這些因素，這些數(shù)據(jù)還是為針對(duì)降低顱內(nèi)壓監(jiān)測水平是否有益于老年患者的預(yù)后提供了依據(jù)。然而，由于老年患者中顱內(nèi)壓增高并不是大多數(shù)，接受抗凝和抗血小板藥物治療的患者中顱內(nèi)探針的組織穿透力風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)于這些患者有減少顱內(nèi)壓監(jiān)測的指征。

老年患者可能因?yàn)楦哐獕簩?dǎo)致血管自我調(diào)節(jié)能力降低，自我調(diào)節(jié)曲線向更高的血壓水平偏移。事實(shí)上，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，年齡大于55歲的患者和55歲以下的患者相比，幸存者的腦灌注壓閾值的更高，尤其是既往有高血壓病史的患者，較高的腦灌注壓更合適。

值得注意的是，目前ICU的顱腦創(chuàng)傷管理的概念基礎(chǔ)是基于過去40年的經(jīng)驗(yàn)積累，這些經(jīng)驗(yàn)絕大多數(shù)源于年輕的高速創(chuàng)傷患者。假設(shè)將這些經(jīng)驗(yàn)直接應(yīng)用于不同損傷機(jī)制導(dǎo)致的老年患者身上，這將是錯(cuò)誤的，至少是不安全的，因此目前迫切需要制定針對(duì)這些患者的最佳管理策略。

基于生理監(jiān)測的ICU目標(biāo)管理

顱腦損傷的臨床病理生理學(xué)是高度個(gè)體化的，它取決于患者，接受的治療和受傷機(jī)制。一刀切的管理策略不太可能是最優(yōu)化的。對(duì)于顱內(nèi)的干擾因素有了更準(zhǔn)確的了解，才會(huì)有具體的目標(biāo)，才能有希望給出更精確的治療。監(jiān)測技術(shù)（表1）和影像學(xué)檢測（表2）可以幫助我們獲取一些信息，如監(jiān)測腦組織氧分壓，微透析技術(shù)和腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的評(píng)估。單獨(dú)地講，這些技術(shù)通常能夠間接監(jiān)測顱腦損傷的病理過程。例如，顱內(nèi)壓增高本身并是不診斷，它通常是許多機(jī)制引起的，如水腫（細(xì)胞毒性或血管源性），腦血流量增加（這本身可能是許多不同的機(jī)制導(dǎo)致的，包括過度代謝需求，高碳酸血癥，或腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙）或腦脊液重吸收障礙。在過去的20年里，更個(gè)體化地監(jiān)測顱腦損傷病理生理的技術(shù)已經(jīng)開發(fā)出來，然而，這些技術(shù)很少被應(yīng)用，即使是在最專業(yè)的神經(jīng)外科ICU。一項(xiàng)從英國31個(gè)神經(jīng)外科ICU的研究表明，顱內(nèi)壓監(jiān)測幾乎所有ICU都在應(yīng)用，只有一個(gè)機(jī)構(gòu)沒有開展，開展腦組織氧分壓監(jiān)測的只有8個(gè)機(jī)構(gòu)（26%），只有4個(gè)機(jī)構(gòu)（13%）開展了腦微透析技術(shù)監(jiān)測。

腦組織氧分壓監(jiān)測

顱內(nèi)壓和腦灌注壓提供了顱內(nèi)循環(huán)的大血管血流壓力情況，但是，大腦血供末梢的代謝活動(dòng)可以通過探針監(jiān)測，最常見的就是置入壓力感受裝置。其中一個(gè)例子就是測量腦組織氧分壓，它能連續(xù)監(jiān)測腦細(xì)胞外平均氧分壓（雖然是局部），并將其作為氧供應(yīng)充足的指標(biāo)。腦組織氧分壓取決于氧供和氧需的平衡以及腦氧代謝率，也受到氧彌散能力的影響。例如，在腦挫傷組織周圍，氧的彌散不僅受到組織和內(nèi)皮水腫的影響，也會(huì)受到微血管陷閉的影響，這會(huì)增加毛細(xì)血管間的平均彌散距離，降低平均氧分壓。

確定合適的腦組織氧分壓目標(biāo)值從方法學(xué)上來講是十分困難的，一般將神經(jīng)外科圍手術(shù)期腦組織氧分壓最低閾值定義約23mmHg。15-20mmHg通常被視為氧供不足的閾值，并與顱腦損傷預(yù)后不良有關(guān)。目前指南推薦的治療方法旨在通過提高動(dòng)脈壓力和/或動(dòng)脈氧分壓來恢復(fù)腦組織氧分壓至正常水平。這策略似乎比僅僅關(guān)注顱內(nèi)壓和腦灌注壓能夠帶來更好的預(yù)后，然而這缺乏大型對(duì)照試驗(yàn)，所以依據(jù)并不充分。

腦微透析技術(shù)

通過腦微透析技術(shù)監(jiān)測細(xì)胞間質(zhì)的葡萄糖、乳酸和丙酮酸，能夠反映腦代謝情況。顱腦損傷后的高乳酸/丙酮酸比值反映了葡萄糖的無氧酵解，緣于因缺血、氧彌散障礙，或有氧條件下的線粒體功能障礙導(dǎo)致的低腦組織氧分壓。高乳酸/丙酮酸比值不僅提示能量代謝危機(jī)，也是死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素。改善乳酸/丙酮酸比值能夠使患者治療獲益。目前已經(jīng)研究了各種干預(yù)措施對(duì)腦代謝的影響，例如高氧和高滲乳酸等。常壓高氧常通過增加吸入氧分?jǐn)?shù)來改善低PbtO2，但其在微量透析變量上療效的不一致性已有報(bào)道。然而，影像學(xué)研究表明，通過常壓高氧這種干預(yù)手段改善了腦的氧代謝率，同時(shí)可逆轉(zhuǎn)周圍的細(xì)胞毒性水腫。在通過輸注高滲乳酸液改善腦葡萄糖代謝的嘗試中，表現(xiàn)出明顯的腦葡萄糖保留效應(yīng)，但主要是在那些存在病理性乳酸鹽丙酮酸鹽比值的患者中。這些初步臨床試驗(yàn)結(jié)果需要用更多的參與者進(jìn)行確認(rèn)，但早期發(fā)現(xiàn)表明有目標(biāo)的干預(yù)措施的可能性。

自動(dòng)調(diào)節(jié)功能評(píng)估

腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能是一種在血壓變化的情況下保持足夠的腦灌注的生理機(jī)制，它的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估方法已經(jīng)處在研究中。在生理的條件下，通過正常的腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，腦血管直徑隨動(dòng)脈壓的變化而調(diào)整（如動(dòng)脈壓升高時(shí)血管收縮），這些變化可影響ICP。在血管收縮的情況下，ICP應(yīng)保持不受影響或可能下降。因此，ICP測量可用于評(píng)估腦血管對(duì)動(dòng)脈壓變化的反應(yīng)。在嚴(yán)重的TBI等病理狀況下，腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能可以改變或完全喪失。最廣為人知的測量方法是壓力反應(yīng)指數(shù)（PRx），即使用移動(dòng)數(shù)據(jù)窗口計(jì)算得出的ICP和動(dòng)脈壓讀數(shù)之間的相關(guān)系數(shù)，它通常為負(fù)數(shù)。當(dāng)CPP隨時(shí)間的自發(fā)變化時(shí)，與PRx通常呈U型關(guān)系，最低的PRx標(biāo)注在最佳自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍內(nèi)。 因此，PRx最低時(shí)的CPP被認(rèn)為代表了最佳自動(dòng)調(diào)節(jié)狀態(tài)，并且把這個(gè)水平作為CPP基礎(chǔ)管理的目標(biāo)，顯示出更好的預(yù)后。

個(gè)體化CPP的自動(dòng)調(diào)節(jié)指導(dǎo)方法可能有助于預(yù)防腦灌注不足，同時(shí)避免腦血流量過負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)。這種基于優(yōu)化的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的方法非常引人注目，并且具有調(diào)和灌注支持和水腫最小化治療的潛力。然而，在可能不被PRx捕獲的特定區(qū)域中，自動(dòng)調(diào)節(jié)可能受到損害，PRx是全腦平均值?；谘骰蚰X組織氧反應(yīng)性的替代評(píng)估措施具有與全腦覆蓋相反的限制性。迫切需要臨床研究的前瞻性證據(jù)，才能制定明確的指導(dǎo)方針。

個(gè)性化管理多模態(tài)監(jiān)控

同時(shí)使用幾種監(jiān)測模式可以提供不同患者可靠的特異化ICP目標(biāo)閾值 。從不同監(jiān)測方法中得出的一致變化提供了受損大腦的生理狀態(tài)的交叉驗(yàn)證。例如，一個(gè)顯著的PbtO2減少可作為多種更積極的方法來矯正由高ICP導(dǎo)致低CPP的個(gè)體化閾值。相反，不一致的結(jié)果雖然就治療方案而言可能構(gòu)成潛在的臨床困境，但有時(shí)可能會(huì)提供病理生理異質(zhì)性的存在線索，并且促進(jìn)尋找不太常見的能量衰竭原因，如擴(kuò)散性缺氧、線粒體功能障礙[94]和低腦血糖水平作為受損的腦灌注的反應(yīng)指標(biāo)。然而，現(xiàn)有的多模式監(jiān)護(hù)都基于大量的數(shù)據(jù)，需要臨床醫(yī)生匯總、提取有用的信息以指導(dǎo)患者的治療（圖3）。監(jiān)護(hù)的發(fā)展可能也需要依賴于神經(jīng)信息學(xué)以及數(shù)據(jù)分析的發(fā)展。計(jì)算機(jī)可視化技術(shù)為將復(fù)雜的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)生可理解的形式提供了一條有希望的途徑，并已被應(yīng)用在許多方面，包括進(jìn)行性顱高壓的監(jiān)測和自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的評(píng)估。如此復(fù)雜多元的問題并非新的外圍醫(yī)學(xué)，所謂的大數(shù)據(jù)將會(huì)發(fā)現(xiàn)越來越多的TBI患者監(jiān)護(hù)中的應(yīng)用技術(shù)。

老年患者生理監(jiān)測

采用先進(jìn)的多模態(tài)監(jiān)測來指導(dǎo)老年病人的管理在概念上很有吸引力，但這一領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)是稀缺的。這種經(jīng)驗(yàn)缺乏在一定程度上是由于侵入性顱內(nèi)監(jiān)測增加老年患者風(fēng)險(xiǎn)所造成的。這類患者通常有抗凝劑和抗血小板藥物暴露史，另一部分是由于對(duì)治療結(jié)果預(yù)期不佳，故侵入性監(jiān)測和治療相對(duì)較少。因此，在未來改變態(tài)度可能會(huì)提供更多的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)老年患者的個(gè)性化治療，而創(chuàng)傷更小的侵入性監(jiān)測方法的發(fā)展在這一群體中尤其有益。

ICU積極治療的目標(biāo)化管理

在ICU中沒有任何一種治療方法是無風(fēng)險(xiǎn)的，其中恢復(fù)腦內(nèi)平衡的干預(yù)措施同樣存在潛在危害（圖2）。多模式監(jiān)測表明，積極的干預(yù)措施在腦血管生理性嚴(yán)重受損(例如，在ICP和CPP突破閾值、PbtO2減少或乳酸鹽和乳酸/丙酮酸比的升高)以及不愿接受風(fēng)險(xiǎn)較低的干預(yù)治療情況下是合理的。一旦治療目標(biāo)已確定，對(duì)生理變量的仔細(xì)監(jiān)測可以將一些干預(yù)措施的危害程度降到最低。

腦灌注壓的增加

以藥物增加CPP可能會(huì)改善腦氧合，但是會(huì)以嚴(yán)重的心肺并發(fā)癥為代價(jià)。高級(jí)心血管監(jiān)測，包括血管內(nèi)容量的評(píng)估、超聲心動(dòng)圖或心輸出量的監(jiān)測，其優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)氧飽和度和有創(chuàng)血壓的監(jiān)測，因此可能是必備的監(jiān)測手段。

低碳酸血癥

在顱高壓情況下，短暫的低碳酸血癥可能是合理的，但是其可能通過血管收縮引起局部缺血，特別容易發(fā)生在損傷早期階段?；谶@些原因，在低碳酸血癥時(shí)，腦氧合的監(jiān)測，特別是PbtO2的檢測，可以減少缺血性的風(fēng)險(xiǎn)。

低代謝狀態(tài)

巴比妥類導(dǎo)致的低代謝狀態(tài)能有效降低顱內(nèi)壓，但是能夠增加心血管事件和其它臟器功能障礙或代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。先進(jìn)的心血管監(jiān)測和支持技術(shù)，包括液體滴定、血管肌肉收縮、使用血管活性藥物，可以適當(dāng)避免低血壓狀態(tài)的發(fā)生。

低溫

低溫，在動(dòng)物模型中顯示出強(qiáng)烈的神經(jīng)保護(hù)作用，但是在臨床試驗(yàn)中未能有好的結(jié)果。當(dāng)中度溫度（32-35℃）作為早期ICP組的干預(yù)手段，治療組的結(jié)果更糟糕。盡管存在這樣的試驗(yàn)結(jié)果，但低溫治療仍在一些中心使用于典型高顱壓（25-30mmHg）的治療，表示接受低溫的風(fēng)險(xiǎn)需要犧牲更多的生理變化：利大于弊。

去骨瓣減壓術(shù)

去骨瓣減壓術(shù)能夠有效的降低ICP，但是多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示出不同的結(jié)果，這取決于目標(biāo)群體。在DECRA的試驗(yàn)中，輕度顱內(nèi)壓增高組行去骨瓣減壓術(shù)并沒有改善預(yù)后。然而，由于存在難治性的顱內(nèi)高壓，在這種情況下，風(fēng)險(xiǎn)和利益的平衡會(huì)發(fā)生變化。例如，在RESCUE-ICP的研究中，去骨瓣減壓術(shù)治療嚴(yán)重顱高壓的患者，可以減少死亡率及保留多的神經(jīng)功能，以至于更多的患者在家可以獨(dú)立活動(dòng)，這些生存率的增加是以嚴(yán)重殘疾為代價(jià)的。

這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，循序漸進(jìn)的進(jìn)行有創(chuàng)操作干預(yù)是十分重要的，從那些最小的潛在危害開始，然后升級(jí)到更高的潛在風(fēng)險(xiǎn)，逐級(jí)進(jìn)行干預(yù)（圖2）。此外，證據(jù)表明，需要根據(jù)患者的臨床情況選擇合適的干預(yù)措施。未來致力于生理監(jiān)測手段的研究將有可能對(duì)患者進(jìn)行更精細(xì)的分層以提供更積極的治療手段。

對(duì)老年患者的積極治療

積極的治療與嚴(yán)重副作用有相關(guān)性，生理儲(chǔ)備受損的年老患者可能不能耐受。心血管并發(fā)癥的高發(fā)生率，可能會(huì)降低在ICU的顱腦損傷患者使用這些積極的干預(yù)措施（如：增加腦灌注壓、巴比妥類和低體溫）。因此，對(duì)系統(tǒng)的生理監(jiān)測是必須的，尤其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和二級(jí)治療的高顱壓患者需要更加謹(jǐn)慎。

在關(guān)于嚴(yán)重顱腦損傷去骨瓣減壓的兩個(gè)主要的多中心隨機(jī)對(duì)照研究中，65歲以上的患者被排除，這可能反應(yīng)了神經(jīng)創(chuàng)傷協(xié)會(huì)對(duì)在老年神經(jīng)創(chuàng)傷患者中使用這些積極治療手段的懷疑。在另一項(xiàng)研究中，有44例年齡超過66歲的嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷的老年患者，實(shí)行去骨瓣減壓治療單側(cè)或雙側(cè)腦腫脹。然而，死亡率高達(dá)77%，全因不良預(yù)后為82%，導(dǎo)致臨床實(shí)踐中GCS評(píng)分8分及以下的老年患者放棄了這種治療方法。

嚴(yán)重顱腦損傷管理的新機(jī)遇

這篇綜述的重點(diǎn)在于，我們?nèi)绾问褂矛F(xiàn)行的技術(shù)提高對(duì)嚴(yán)重顱腦損傷的臨床管理，即使這些技術(shù)尚沒有廣泛的臨床實(shí)踐。然而，在治療這些病人的過程中，新的進(jìn)展可能帶來更細(xì)致的改進(jìn)，甚至規(guī)范的改變，對(duì)嚴(yán)重顱腦損傷更好的描述，新治療目標(biāo)的確定，以及支持這種改變的證據(jù)的生成。促紅細(xì)胞生成素和黃體酮在試驗(yàn)中顯示出大量的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制，但是仍未顯示出神經(jīng)功能改善的結(jié)果，因此強(qiáng)調(diào)目標(biāo)治療選定特定患者的重要性。這些實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)是基于嚴(yán)重顱腦損傷的嚴(yán)重程度，而在多樣化的嚴(yán)重顱腦損傷患者群體中，特定通路上復(fù)雜的演變的價(jià)值可能無法被證明。未來的試驗(yàn)應(yīng)該以特定的顱腦損傷機(jī)制為基礎(chǔ)來選擇病人，最大限度的提高治療效果。

MRI在顱腦損傷中應(yīng)用越來越多，可以提供精確的損傷定位、類型以及嚴(yán)重程度的評(píng)估；此外，越來越多的數(shù)據(jù)與遺傳變異性聯(lián)系起來的結(jié)果就是，我們可能能夠識(shí)別特定治療方法可能對(duì)特殊的患者有效。例如，一旦抑郁癥的病理學(xué)被更好的闡明，那些可能受影響的患者可以被確定，則可以予具體的干預(yù)措施，如尼莫地平或氯胺酮，可以來糾正抑郁癥的病理狀態(tài)。有前景的治療目標(biāo)正在從針對(duì)TBI的更嚴(yán)格的臨床臨床前期評(píng)估中出現(xiàn)，如顱腦創(chuàng)傷手術(shù)治療（組織）所宣揚(yáng)的，由一個(gè)多中心多平臺(tái)協(xié)作來進(jìn)行治療方法的經(jīng)驗(yàn)性評(píng)估。其它的一些基礎(chǔ)研究可能會(huì)給予一定的臨床干預(yù)減少二次損傷，包括磺脲類受體（SUR1），這與水腫和挫傷擴(kuò)張有一定的關(guān)系，旁路能量代謝減弱的臨床前評(píng)估，精準(zhǔn)的炎癥目標(biāo)治療，這些都在嚴(yán)重腦損傷的病理生理中扮演重要角色。

結(jié)論與未來發(fā)展方向

先進(jìn)的監(jiān)測技術(shù)為ICU嚴(yán)重顱腦損傷患者的治療提供了范例，不再需要一刀切的標(biāo)準(zhǔn)化治療，而是給予個(gè)性化治療。將疾病的發(fā)病機(jī)制作為潛在的干預(yù)目標(biāo)似乎是合理的愿望。確切的發(fā)病機(jī)制可能為神經(jīng)保護(hù)藥物的開發(fā)提供新的目標(biāo)。然而，一些生物學(xué)上和實(shí)驗(yàn)性的干預(yù)措施[118]的失敗表明，非特征的患者因素仍然是一個(gè)主要的絆腳石，在調(diào)整積極治療方面，以最大限度地提高效益和最大限度地減少傷害。撇開數(shù)據(jù)的價(jià)值，根據(jù)病理生理學(xué)，疾病進(jìn)程，和預(yù)期的結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行分層仍處于早期階段。

新監(jiān)測模式的整合可以提供進(jìn)一步的個(gè)體化治療，但是這些數(shù)據(jù)并非來源于針對(duì)目標(biāo)化治療的RCTs研究。事實(shí)上，ICP監(jiān)測的BEST:TRIP研究的結(jié)果和后續(xù)討論恰恰強(qiáng)調(diào)了很難用經(jīng)典的多中心隨機(jī)試驗(yàn)來評(píng)估監(jiān)測設(shè)備和治療方法，我們可能需要依賴其它的證據(jù)，例如：比較效果研究，為嚴(yán)重顱腦損傷的監(jiān)測設(shè)備提供有效的框架。這樣的方法需要大量特征性的患者群體用以嚴(yán)格評(píng)估結(jié)果。國際性組織，如：歐洲神經(jīng)創(chuàng)傷有效性研究協(xié)會(huì)（CENTER-TBI）和其它一些國際性創(chuàng)傷性顱腦損傷研究組織（InTBIR）的成員，可以為解決這一目標(biāo)提供大樣本，同時(shí)為嚴(yán)重顱腦損傷的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的開發(fā)和試驗(yàn)提供一定的幫助。

在高收入國家，生理脆弱的老年患者比例增加這一流行病學(xué)上的轉(zhuǎn)變，呼吁采取不同的預(yù)防措施，例如針對(duì)虛弱和跌倒的措施，并建議對(duì)ICU管理方法進(jìn)行調(diào)整。例如，在疾病急性期，較少的侵入性監(jiān)測方法可能會(huì)提高護(hù)理質(zhì)量和減少相關(guān)副作用?？焖儆行У闹厮苣δ芸赡軙?huì)阻止使用抗凝劑和抗血小板藥物患者的腦損傷進(jìn)一步發(fā)展，并改善其預(yù)后。根據(jù)測量提供基礎(chǔ)護(hù)理，而不是假設(shè)，對(duì)老年患者而言就可以避免妄自揣測其不良的預(yù)后。年齡超過65歲常常是嚴(yán)重顱腦損傷的干預(yù)試驗(yàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)試驗(yàn)如：去骨瓣減壓術(shù)和神經(jīng)保護(hù)藥物等，這就導(dǎo)致相反的結(jié)論，即嚴(yán)重顱腦損傷風(fēng)險(xiǎn)增加的人群未能接受可能的治療干預(yù)措施。鑒于在嚴(yán)重顱腦損傷的多中心隨機(jī)研究的復(fù)雜多樣性，特別是老年患者，相對(duì)有效的研究方法可能有助于對(duì)老年患者的干預(yù)措施進(jìn)行評(píng)估，這些不同的個(gè)體在各個(gè)中心的管理存在不同的差異，這為研究提供了適當(dāng)?shù)谋尘啊?/p>

這里所描述的改變，有望重塑重癥監(jiān)護(hù)病房的當(dāng)前管理，并有可能改善結(jié)果。然而，要證明這個(gè)承諾是可以實(shí)現(xiàn)的，需要嚴(yán)格的研究評(píng)估和成本效益的證明。

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