抗N－甲基－D－天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是由NMDAR抗體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)重癥，主要以精神癥狀、癲癇起病，多數(shù)患者伴有認(rèn)知功能減退并逐漸出現(xiàn)意識(shí)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能異常等癥狀，部分患者可出現(xiàn)中樞性低通氣，病情較重者需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室支持治療^[1,2]。Dalmau等^[3]于2007年首次命名該類(lèi)疾病，2010年我國(guó)許春伶等^[4]在國(guó)內(nèi)首次報(bào)道該?。坏轻槍?duì)該類(lèi)疾病預(yù)后報(bào)道仍然較少，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)該類(lèi)研究報(bào)道。我們對(duì)51例抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，通過(guò)對(duì)首次發(fā)病臨床癥狀對(duì)比，分析該病的預(yù)后及相關(guān)影響因素。

資料和方法

一、研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，收集了2012年6月至2015年4月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的抗NMDAR腦炎患者80例，以其中隨訪(fǎng)時(shí)間大于1年的51例作為研究對(duì)象。其中男性24例，女性27例，首次發(fā)病平均年齡28.5歲，53%(27/51)的患者具有前驅(qū)癥狀，88%(45/51)的患者具有精神行為異常，61%(31/51)的患者具有記憶力減退，39%(20/51)的患者具有言語(yǔ)障礙，67%(34/51)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，63%(32/51)出現(xiàn)意識(shí)水平下降，55%(28/51)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，43%(22/51)出現(xiàn)自主神經(jīng)功能異常，14%(7/51)出現(xiàn)中樞性低通氣。

二、隨訪(fǎng)內(nèi)容

對(duì)51例抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，觀(guān)察患者臨床癥狀轉(zhuǎn)歸及復(fù)發(fā)情況，評(píng)估患者的預(yù)后。

1．癥狀學(xué)：

對(duì)臨床表現(xiàn)進(jìn)行隨訪(fǎng)、記錄、分析，主要包括8組癥狀：行為/認(rèn)知障礙、記憶力下降、言語(yǔ)障礙/緘默，癲癇發(fā)作、意識(shí)水平下降、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、中樞性低通氣^[1]。

2．復(fù)發(fā)：

患者癥狀改善或穩(wěn)定2個(gè)月后出現(xiàn)的新的神經(jīng)精神癥狀或原有癥狀加重^[5]，對(duì)于復(fù)發(fā)患者記錄復(fù)發(fā)的時(shí)間、次數(shù)，復(fù)發(fā)時(shí)的癥狀，以及對(duì)免疫治療的反應(yīng)，總結(jié)復(fù)發(fā)患者的臨床特點(diǎn)。

3．綜合評(píng)估患者的預(yù)后：

通過(guò)改良Ranking量表(mRS)評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

年齡、平均隨訪(fǎng)時(shí)間、腰椎穿刺壓力、細(xì)胞數(shù)、蛋白、免疫治療的時(shí)機(jī)等正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，非正態(tài)分布的用中位數(shù)(最小值，最大值)表示，組間差異采用方差分析。性別、主要臨床癥狀的出現(xiàn)率、伴有腫瘤的概率、腦脊液寡克隆區(qū)帶的陽(yáng)性率等計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<>

結(jié)果

一、神經(jīng)功能恢復(fù)

我們對(duì)51例患者均進(jìn)行了隨訪(fǎng)，平均隨訪(fǎng)時(shí)間(25.86±9.6)個(gè)月，平均mRS評(píng)分1(0，6)分。59%(30/51)的患者神經(jīng)功能完全恢復(fù)(mRS評(píng)分＝0分)；30%(15/51)的患者遺留輕度神經(jīng)功能障礙(mRS評(píng)分＝1或2分)，主要包括輕度精神癥狀8例，輕度認(rèn)知功能輕度減退7例；7.8%(4/51)的患者遺留中度神經(jīng)功能障礙(mRS評(píng)分＝3或者4分)，包括嚴(yán)重認(rèn)知功能減退1例，癲癇未控制1例，激素沖擊治療后并發(fā)股骨頭壞死1例；復(fù)發(fā)治療中1例；1例患者重度神經(jīng)功能障礙(mRS評(píng)分＝5分)，主要為雙下肢癱瘓伴認(rèn)知功能異常；1例患者死亡，死亡原因?yàn)楹粑ソ撸?5%(13/61)的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

二、癥狀學(xué)改善(表1)

首次發(fā)病表現(xiàn)為精神行為異常的45例患者中，20%(9/45)遺留輕度精神行為異常，性格改變5例，情感幼稚2例，易激惹2例，淡漠2例，輕躁狂1例，貪食1例。首次發(fā)病表現(xiàn)為認(rèn)知記憶功能減退的31例患者中，30%(10/31)的患者遺留認(rèn)知功能減退，嚴(yán)重認(rèn)知功能減退2例。5例患者表現(xiàn)記憶力減退，主要為近記憶力減退；計(jì)算力差1例，定向力差1例，理解力稍差1例，面孔失認(rèn)1例；首次發(fā)病具有癲癇發(fā)作的34例患者中，4%(2/47)的患者多種抗癲癇藥聯(lián)合使用癲癇發(fā)作未控制，但發(fā)作次數(shù)較首次發(fā)病減少，1例表現(xiàn)為全面強(qiáng)直－陣攣發(fā)作，1例愣神發(fā)作；2例患者遺留輕偏癱，1例患者遺留不安腿；所有生存患者未遺留意識(shí)水平下降、自主神經(jīng)功能異常、中樞性低通氣、言語(yǔ)障礙等癥狀。

三、復(fù)發(fā)情況

25%(13/51)的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，平均隨訪(fǎng)時(shí)間(29.0±6.1)個(gè)月，首次發(fā)病到首次復(fù)發(fā)的平均時(shí)間(12.0±3.2)個(gè)月；13例患者共復(fù)發(fā)25次，5例患者出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)，8例患者單次復(fù)發(fā)；3例患者復(fù)發(fā)時(shí)臨床癥狀與首次發(fā)病類(lèi)似，8例患者表現(xiàn)為首次發(fā)作的部分癥狀，2例患者出現(xiàn)新的臨床癥狀，其中1例患者表現(xiàn)為視物變形。復(fù)發(fā)過(guò)程中，女性患者未篩檢出卵巢畸胎瘤，1例患者檢出甲狀腺微小腺癌。復(fù)發(fā)患者隨訪(fǎng)終點(diǎn)平均mRS評(píng)分為1.5分。3例患者隨訪(fǎng)終點(diǎn)mRS評(píng)分較首次發(fā)病治療后高，其中1例復(fù)發(fā)治療中。余復(fù)發(fā)患者隨訪(fǎng)終點(diǎn)mRS評(píng)分恢復(fù)到首次發(fā)病治療后水平。4例伴有腫瘤(卵巢畸胎瘤并切除)的患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

四、預(yù)后及其相關(guān)因素分析

根據(jù)末次隨訪(fǎng)時(shí)的mRS評(píng)分，將本組患者分為完全恢復(fù)(mRS評(píng)分＝0分)、部分恢復(fù)(mRS評(píng)分＝1或2分)和預(yù)后不佳組(mRS評(píng)分＝3～6分)，并對(duì)三組患者的首次發(fā)病臨床資料進(jìn)行對(duì)比。首次發(fā)病伴有明顯記憶力減退、不自主運(yùn)動(dòng)、中樞性低通氣的比例在3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

討論

抗NMDA受體腦炎是一種新發(fā)現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫類(lèi)疾病，病程較長(zhǎng)，多數(shù)患者急性期對(duì)于免疫治療敏感，但其長(zhǎng)期預(yù)后的相關(guān)研究仍然較少，因此也越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。國(guó)外部分相關(guān)研究結(jié)果表明：70%～80%的抗NMDAR腦炎患者可完全恢復(fù)或遺留輕度的神經(jīng)功能障礙^[1,6,7]。在本組病例中59%的患者完全恢復(fù)，30%遺留輕度的神經(jīng)功能障礙。

本組病例中遺留的癥狀主要為精神行為異常、認(rèn)知功能減退及癲癇發(fā)作。本組患者中20%的患者遺留精神行為異常，但多數(shù)患者遺留的精神癥狀較輕，無(wú)需進(jìn)行抗精神病藥物對(duì)癥治療；31%的患者遺留不同程度認(rèn)知功能異常；其中2例患者喪失生活、工作能力。Finke等^[8]對(duì)9例抗NMDAR腦炎患者長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，8例患者具有認(rèn)知功能減退，推測(cè)抗NMDAR腦炎患者遺留的長(zhǎng)期神經(jīng)功能缺損主要為認(rèn)知功能異常，提出積極早期的治療可以改善患者認(rèn)知功能的長(zhǎng)期預(yù)后。本組首次發(fā)病時(shí)具有癲癇發(fā)作的34例患者中，2例患者多種抗癲癇藥物聯(lián)合治療，癲癇發(fā)作未控制。Dubey等^[9]對(duì)26例自身免疫性癲癇患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其中7例患者可檢測(cè)到NMDAR抗體。而本組患者中1例患者也單純表現(xiàn)為癲癇發(fā)作；因此抗NMDAR腦炎患者可能發(fā)展為難治性癲癇，并影響患者預(yù)后。

本組患者中1例遺留重度的癱瘓，mRS評(píng)分為5分，該患者具有急性起病的明顯的認(rèn)知功能減退，還伴有視神經(jīng)及脊髓受累的癥狀，血及腦脊液檢測(cè)到抗NMDAR抗體，未檢測(cè)出水通道蛋白4抗體，該患者對(duì)免疫治療效果不佳?？筃MDAR腦炎可具有脫髓鞘樣的影像學(xué)或臨床表現(xiàn)^[10,11]。Titulaer等^[10]對(duì)69例抗NMDAR腦炎進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，23例患者具有明顯脫髓鞘的影像學(xué)或臨床表現(xiàn)，推測(cè)NMDAR腦炎可合并或疊加其他脫髓鞘綜合征；脫髓鞘綜合綜合征可發(fā)生在抗NMDAR腦炎之前或同時(shí)發(fā)生，并且研究結(jié)果表明脫髓鞘發(fā)作較抗NMDAR腦炎更加難以治療，遺留的神經(jīng)功能后遺癥更加嚴(yán)重。

我們對(duì)完全恢復(fù)組、部分恢復(fù)組及預(yù)后不佳組患者首次發(fā)病臨床資料進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明：首次發(fā)病伴有記憶力減退患者在預(yù)后不佳組所占的比例遠(yuǎn)大于另外兩組。Wang等^[12]的研究提示，首次發(fā)病具有明顯的記憶力減退為疾病預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本次研究結(jié)果相似。同時(shí)，3組患者首次發(fā)病臨床資料對(duì)比表明，首次發(fā)病具有不自主運(yùn)動(dòng)、中樞性低通氣的患者在預(yù)后不佳組中所占的比例大于另外兩組；因此我們初步隨訪(fǎng)資料表明：首次發(fā)病表現(xiàn)為明顯的記憶力減退、不自主運(yùn)動(dòng)、中樞性低通氣可能為疾病預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。

3組患者臨床資料對(duì)比結(jié)果表明：患者年齡、性別無(wú)明顯差異；腰椎穿刺壓力、腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白、寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性率3組之間無(wú)明顯的差異。盡管重癥監(jiān)護(hù)病房入住率及免疫治療的時(shí)機(jī)三組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是重癥監(jiān)護(hù)病房入住率在預(yù)后不佳組顯著高于其他兩組，同時(shí)預(yù)后不佳組的患者進(jìn)行免疫治療的時(shí)間明顯晚于其他兩組。國(guó)外多項(xiàng)研究結(jié)果表明早期進(jìn)行免疫治療可改善患者預(yù)后^[13,14]。同時(shí)Titulaer等^[5]對(duì)507例抗NMDAR患者進(jìn)行了2年隨訪(fǎng)，并進(jìn)行預(yù)后分析結(jié)果表明：早期未進(jìn)行免疫治療及進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房為該病預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。

本組4例伴有卵巢畸胎瘤患者(4例患者均進(jìn)行腫瘤切除術(shù))均獲得完全恢復(fù)，因此伴有卵巢畸胎瘤的患者進(jìn)行免疫治療及腫瘤切除后可能預(yù)后較好；同時(shí)3組復(fù)發(fā)比例無(wú)明顯差異，故復(fù)發(fā)可能對(duì)于預(yù)后無(wú)明顯的影響。我國(guó)關(guān)鴻志等^[15]對(duì)復(fù)發(fā)患者研究結(jié)果表明復(fù)發(fā)治療后mRS評(píng)分較治療前無(wú)明顯變化，與本研究結(jié)果相似。

總之，抗NMDAR腦炎可完全恢復(fù)，部分患者遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損，主要為精神行為異常、認(rèn)知功能缺損、癲癇發(fā)作；抗NMDAR腦炎具有復(fù)發(fā)的可能，首次發(fā)病伴有明顯的記憶力減退、不自主運(yùn)動(dòng)、中樞性低通氣可能提示和預(yù)后不佳。