作者：鐘巍，陳縈（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院　消化內(nèi)科　上海市消化疾病研究所，上?！?00001）

　　嬰兒膽汁淤積性黃疸是一種罕見(jiàn)病，但可能帶來(lái)嚴(yán)重后果。2004年，北美小兒胃腸病、肝臟病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（NASPGHAN）膽汁淤積指南委員會(huì)制定了關(guān)于嬰兒膽汁淤積性黃疸診斷評(píng)估的臨床實(shí)踐指南（以下簡(jiǎn)稱(chēng)該指南），闡述了2～8周嬰兒高結(jié)合膽紅素血癥的問(wèn)題，代表了NASPGHAN有關(guān)嬰兒膽汁淤積性黃疸評(píng)價(jià)的官方建議，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)也積極倡導(dǎo)推行這些建議。這些建議是總的指南，無(wú)意替代臨床判斷，或作為嬰兒膽汁淤積性黃疸的治療方案。本文結(jié)合該指南，對(duì)嬰兒慢性肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程作較詳細(xì)的介紹，并概述其治療方式。

1　嬰兒膽汁淤積性黃疸

　　嬰兒膽汁淤積性黃疸以血清結(jié)合膽紅素水平升高為特征，提示患兒肝膽功能障礙；而出生后1 周最常見(jiàn)的黃疸即生理性黃疸和乳汁性黃疸，為血清非結(jié)合膽紅素水平升高所致，具有自限性。

　　嬰兒膽汁淤積性黃疸的發(fā)病率較低，約為1/2500。因?yàn)閶雰耗懼俜e性黃疸可能由必須立即診治的嚴(yán)重病因所致，因此，及時(shí)、正確地鑒別膽汁淤積性黃疸與非膽汁淤積性黃疸非常重要。出生后第1個(gè)月嬰兒膽汁淤積性黃疸最常見(jiàn)的原因是膽道閉鎖和新生兒肝炎。另有5%～15%的嬰兒膽汁淤積性黃疸可能是由于α1抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏所致，其他原因還包括肝外膽管阻塞如膽總管結(jié)石或膽總管囊腫，代謝性疾病如酪氨酸血癥、半乳糖血癥和甲狀腺功能減退、Alagile綜合征、先天性膽汁酸代謝障礙、感染等（表1）。

　　由敗血癥、半乳糖血癥、垂體功能減退或膽石癥引起的嬰兒膽汁淤積性黃疸通常表現(xiàn)為急性起病，需要早期診斷、緊急治療。然而，由于許多膽汁淤積性黃疸嬰兒在其他方面表現(xiàn)均正常，導(dǎo)致誤認(rèn)為黃疸是生理性的或由母乳喂養(yǎng)引起，但事實(shí)上可能為膽道閉鎖所致。因此，及時(shí)診斷黃疸病因并及早治療，將有助于減少并發(fā)癥并改善患兒預(yù)后。

2　嬰兒膽汁淤積的評(píng)估流程

　　嬰兒膽汁淤積性黃疸的診斷步驟主要為：首先評(píng)估嬰兒是否有黃疸，然后分析黃疸是否為高結(jié)合膽紅素血癥所致，最后確定膽汁淤積的病因。

2.1　黃疸嬰兒的初步評(píng)估　患兒皮膚黏膜和鞏膜黃染、陶土色便和（或）尿色加深，可提示臨床存在膽汁淤積的癥狀。雖然2.4%～15.0%的新生兒在出生后2周可出現(xiàn)黃疸，但大多數(shù)均為乳汁性黃疸所致的非結(jié)合高膽紅素血癥。一項(xiàng)研究報(bào)道顯示，375例出生2周的新生兒中60例出現(xiàn)黃疸，檢測(cè)血清膽紅素濃度后僅1例證實(shí)為膽汁淤積性黃疸。

　　嬰兒出現(xiàn)陶土色便則要懷疑膽汁淤積，特別是持續(xù)性白陶土色便具有診斷價(jià)值。但是需要注意的是，一些膽道閉鎖的嬰兒就診時(shí)的糞便為有顏色便。另外，嬰兒的父母有時(shí)不能可靠地報(bào)告嬰兒排泄的糞便顏色。

　　尿色加深也是血清結(jié)合膽紅素水平升高的非特異性指標(biāo)。目前尚無(wú)任何研究報(bào)道結(jié)合皮膚鞏膜黃染、陶土色便以及尿色加深3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)確定嬰兒是否存在膽汁淤積的敏感性和特異性。美國(guó)兒科協(xié)會(huì)建議，在黃疸伴尿色加深或糞色變淺或黃疸持續(xù)3周以上時(shí)必須檢查嬰兒是否有高結(jié)合膽紅素血癥。

　　該指南推薦，任何出生2周的嬰兒出現(xiàn)黃疸都建議檢測(cè)血清總膽紅素和結(jié)合膽紅素水平，以評(píng)價(jià)是否存在膽汁淤積。而母乳喂養(yǎng)的嬰兒如無(wú)尿色加深或糞色變淺，且體格檢查無(wú)異常，則可嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，如黃疸持續(xù)至第3周，則檢查血清總膽紅素和結(jié)合膽紅素。

　　細(xì)菌感染（包括尿路感染）經(jīng)常伴有高結(jié)合膽紅素血癥，可能是由于細(xì)菌內(nèi)毒素影響了膽汁形成。無(wú)癥狀的黃疸嬰兒可能為尿路感染，特別是在出生后8天發(fā)生的黃疸。急性感染引起的黃疸在原發(fā)病治愈后可緩解。在這種情況下，由于黃疸不是由原發(fā)性肝病所致，所以治療主要針對(duì)急性基礎(chǔ)疾病。

　　由于沒(méi)有急性病容的黃疸嬰兒既可以為結(jié)合型也可以為非結(jié)合型高膽紅素血癥，因此建議同時(shí)測(cè)定總膽紅素和直接（結(jié)合）膽紅素。該指南定義，總膽紅素＜85.5μmol/L時(shí)，結(jié)合膽紅素＞17.1μmol/L為異常；或總膽紅素＞85.5μmol/L時(shí)，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的20%以上，則亦異常。另外，尿液檢測(cè)亦可用于診斷膽汁淤積，即測(cè)定尿液中的硫酸化膽汁酸濃度。

2.2　高結(jié)合膽紅素血癥嬰兒的初步評(píng)估　如果嬰兒血清結(jié)合膽紅素水平升高，則有膽汁淤積。此時(shí)必須行進(jìn)一步緊急評(píng)估，初步評(píng)估的目標(biāo)是在出生后45～60天前完成診斷評(píng)估，或至少排除膽道閉鎖。病史和體格檢查有助于指導(dǎo)膽汁淤積嬰兒的診斷（表2）。在新生兒中評(píng)估并反復(fù)篩查半乳糖血癥和垂體功能減退有重要意義，因?yàn)檫@些疾病可以表現(xiàn)為高結(jié)合膽紅素血癥，并且需要緊急處理。必須注意的是，診斷一種疾病并不能排除合并其他疾病，如果針對(duì)所診斷疾病進(jìn)行的治療不能緩解黃疸，則有必要進(jìn)行其他檢查。

　　對(duì)原因不明的高結(jié)合膽紅素血癥嬰兒，必須請(qǐng)小兒胃腸病醫(yī)師會(huì)診。超聲檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)解剖異常有價(jià)值，如膽總管囊腫，膽囊很小或膽囊缺失以及triangular cord征則提示存在肝外膽道閉鎖。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平極低，有助于排除阻塞性黃疸；如同時(shí)伴有堿性磷酸酶水平升高，則提示為遺傳性和代謝性原因引起的細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積。

2.3　膽汁淤積嬰兒的進(jìn)一步評(píng)估　一旦確定存在膽汁淤積，則需進(jìn)一步鑒別是肝細(xì)胞性還是阻塞性，生理性還是解剖性，需要內(nèi)科治療還是外科治療。采用的檢查手段包括經(jīng)皮肝組織活檢、肝膽放射性核素掃描和十二指腸引流。

　?。?）經(jīng)皮肝組織活檢：嬰兒可以安全地進(jìn)行肝組織活檢，并且有助于診斷。該指南推薦，大多數(shù)診斷不明的膽汁淤積嬰兒都要進(jìn)行肝組織活檢，并由一名富有兒科肝臟疾病診治經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師判讀結(jié)果。建議在手術(shù)前進(jìn)行經(jīng)皮肝組織活檢診斷膽道閉鎖。如果在疾病早期（出生后6周前）進(jìn)行活檢，結(jié)果模棱兩可，則可能需要重復(fù)活檢。

　　肝組織活檢診斷膽道閉鎖的準(zhǔn)確率為50%～99%。但是，新生兒膽汁淤積的肝臟病理表現(xiàn)可能隨著疾病的動(dòng)態(tài)變化而有所不同，因此有時(shí)膽道閉鎖早期肝組織活檢標(biāo)本很難與肝炎相鑒別。肝組織活檢除能提供肝內(nèi)小膽管膽汁淤積和肝細(xì)胞損傷的證據(jù)外，還可提供一些疾病特異性的發(fā)現(xiàn)，如α1-AT缺乏的PAS陽(yáng)性顆粒、Alagille綜合征的膽管稀少、硬化性膽管炎的膽管壞死性炎性損傷等。

　?。?）閃爍顯像檢查：正常情況下，放射活性物質(zhì)注射后在預(yù)計(jì)時(shí)間內(nèi)可排泌至腸道，若在注射后24小時(shí)腸道中未掃描到放射活性則為異常，提示存在膽道梗阻或肝細(xì)胞功能障礙。該檢查對(duì)于診斷膽道閉鎖的敏感性很高，但特異性很低，且檢查費(fèi)時(shí)昂貴，假陽(yáng)性和假陰性率均很高。該指南建議，在膽汁淤積嬰兒常規(guī)檢查基礎(chǔ)上增加肝膽閃爍顯像檢查通常沒(méi)有幫助，如果尚無(wú)排除膽道阻塞的其他手段，則該檢查可能有一定價(jià)值。

　　（3）十二指腸引流：十二指腸引流分析膽紅素濃度診斷膽道梗阻的敏感性類(lèi)似于閃爍顯像檢查。如引流液中膽紅素濃度低于血清膽紅素濃度，則提示結(jié)果陽(yáng)性，可能存在膽道梗阻。該檢查費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且為創(chuàng)傷性檢查。因此，該指南推薦，在尚無(wú)其他檢測(cè)膽道梗阻手段的情況下，可考慮該檢查。

　　（4）磁共振胰膽管造影（MRCP）檢查：該檢查需要深度鎮(zhèn)靜或全身麻醉，且尚缺乏進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)。因此，該指南不常規(guī)推薦該檢查。

　?。?）內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（ERCP）檢查：支持應(yīng)用ERCP評(píng)估嬰兒膽汁淤積的研究資料很少。該檢查敏感性和特異性均佳，60～90天前后大小的嬰兒均可行該檢查，但插管失敗率高達(dá)10%以上。該指南說(shuō)明，由于器械昂貴以及需要專(zhuān)門(mén)的技術(shù)，因此不常規(guī)應(yīng)用ERCP。但是在擬行剖腹手術(shù)的嬰兒中，則該檢查是評(píng)估診斷困難的膽汁淤積一種有價(jià)值的輔助手段。該指南推薦，在對(duì)嬰兒進(jìn)行ERCP檢查前應(yīng)先行肝組織活檢。另外，ERCP有可能明確新生兒膽汁淤積的病因，從而避免剖腹手術(shù)。一項(xiàng)包含104例嬰兒的回顧性研究表明，ERCP在診斷膽道畸形（如膽道閉鎖、膽管結(jié)石或膽總管囊腫）方面是安全可靠的，且具有較高的敏感性和特異性。

　?。?）X脂蛋白：該指標(biāo)已不再?gòu)V泛應(yīng)用。由于其鑒別膽道閉鎖與新生兒肝炎的敏感性和特異性都很差，因此該指南建議不進(jìn)行相關(guān)檢查。

3　嬰兒膽汁淤積治療

　　迅速識(shí)別哪些嬰兒黃疸具有特殊治療手段以及外科干預(yù)指征非常關(guān)鍵（表3）。膽道閉鎖患兒行肝門(mén)腸吻合術(shù)的時(shí)機(jī)非常重要。一項(xiàng)研究表明，在695例肝門(mén)腸吻合術(shù)后存活的膽道閉鎖患兒中，出生后30天內(nèi)接受手術(shù)的患者在兒童期可獲得更好的療效。

　　營(yíng)養(yǎng)支持尤為重要。嬰兒生長(zhǎng)遲滯通常繼發(fā)于脂肪吸收不良、蛋白質(zhì)及碳水化合物代謝障礙及日益增加的代謝需求。進(jìn)入小腸的膽酸減少會(huì)導(dǎo)致混合乳糜微球形成不足，繼而導(dǎo)致脂肪及脂溶性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收不良。熱量攝取量應(yīng)為理想體重推薦上限的125%。需保證足夠的蛋白攝入量（每天2～3g/kg）。應(yīng)給予膽汁淤積嬰兒一種特殊的配方奶，其內(nèi)的甘油三酯連接了特殊的媒介基團(tuán)，無(wú)需膽酸可直接被小腸吸收?？蓪⑴浞侥虧饪s或額外添加碳水化合物或脂肪以增加其能量密度。最好選擇經(jīng)口喂養(yǎng)，如果膽汁淤積嬰兒無(wú)法完全靠吞咽獲取所需的熱量，則需鼻胃管滴喂，通常用于夜間。所有膽汁淤積嬰兒均需補(bǔ)充脂溶性維生素，并監(jiān)測(cè)相應(yīng)維生素血清濃度以指導(dǎo)補(bǔ)充量。黃疸消失后還應(yīng)至少再補(bǔ)充維生素3個(gè)月，一旦停止補(bǔ)充，仍需檢測(cè)維生素血清濃度。

　　綜上所述，快速準(zhǔn)確地診斷嬰兒膽汁淤積的病因是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。這些患兒的初檢主要根據(jù)識(shí)別出生2周后的黃疸或識(shí)別尿液和糞便顏色的異常。所有出生后2周觀察到黃疸的嬰兒均要檢測(cè)血清總膽紅素和結(jié)合膽紅素水平。確定膽汁淤積后，則要迅速準(zhǔn)確診斷病因。在上述提及的檢查中，經(jīng)皮肝組織活檢的診斷準(zhǔn)確性最高，閃爍顯像檢查主要用于排除肝外梗阻，超聲檢查主要用于排除解剖結(jié)構(gòu)異常，十二指腸引流對(duì)膽道遠(yuǎn)端部位的梗阻或沒(méi)有其他檢測(cè)手段時(shí)可能有用。一旦明確診斷，應(yīng)根據(jù)病因及早給予相應(yīng)治療，包括去除病因及適當(dāng)?shù)氖中g(shù)。在治療過(guò)程中，應(yīng)重視營(yíng)養(yǎng)支持的作用。

參考文獻(xiàn)略。