兒童慢性乙型病毒性肝炎的治療

□文/李雙杰主任醫(yī)師湖南省兒童醫(yī)院肝病中心

對(duì)于一個(gè)家庭來(lái)說(shuō)，如果發(fā)現(xiàn)自己的寶寶患上了乙型病毒性肝炎，就如同攤上大事兒了。兒童慢性乙型病毒性肝炎的諸多問(wèn)題，比如什么時(shí)候治療，如何選擇藥物，療程多久，治療效果及藥物的副反應(yīng)等等，都是絕大多數(shù)家長(zhǎng)們極為關(guān)心與憂慮的事?，F(xiàn)在就詳細(xì)說(shuō)說(shuō)治療兒童慢性乙型病毒性肝炎的那些問(wèn)題。

問(wèn)題一兒童慢性乙肝什么時(shí)候治療最好

有效的抗病毒治療不但可以延緩慢性乙肝的病情發(fā)展，降低發(fā)生肝硬化或肝癌的概率，改善疾病預(yù)后，而且部分患兒甚至有治愈的可能，因而是乙肝病人治療的重要措施。早診斷、早治療幾乎成為臨床診治疾病的“黃金法則”。但乙型病毒性肝炎由于其自然病史的特殊性，在目前缺乏特效藥物治療的前提下，只有選擇適宜時(shí)機(jī)進(jìn)行抗病毒治療，才有可能獲得最佳的治療效果。

乙肝抗病毒治療的時(shí)機(jī)根據(jù)患兒的疾病分期、病毒核酸載量、轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平、HBeAg狀態(tài)及肝臟病理改變等因素進(jìn)行綜合分析而確定。因此，乙肝患兒應(yīng)定期監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)處于免疫清除期，應(yīng)及時(shí)治療，效果最好。幾乎所有的國(guó)際乙肝病毒性肝炎臨床指南都一致認(rèn)為，非肝硬化患者乙肝病毒DNA拷貝數(shù)大于20 000國(guó)際單位/毫升，持續(xù)ALT水平升高，或有組織學(xué)證據(jù)有明顯的炎癥或纖維化病變，都及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。但不同的臨床指南，對(duì)于乙肝病毒DNA拷貝數(shù)及ALT的具體數(shù)值、肝活檢或無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)價(jià)等各有不同。精準(zhǔn)的乙肝個(gè)體化治療還強(qiáng)調(diào)年齡、肝癌家族史及個(gè)人的生活環(huán)境、習(xí)俗等，也應(yīng)成為決定抗病毒治療時(shí)機(jī)需要考慮的因素。

問(wèn)題二抗乙肝病毒藥物的選擇

應(yīng)根據(jù)患兒的年齡，藥物的安全性、有效性，耐藥風(fēng)險(xiǎn)及成本等，合理選擇合適的抗乙肝病毒藥物。干擾素類藥物治療的優(yōu)點(diǎn)是有限的療程與可能獲得較高的HBeAg與HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；但干擾素需要肌注，可能有少數(shù)患兒出現(xiàn)一些較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。核苷（酸）類藥物不良反應(yīng)少，耐受性好，使用方便。但因?yàn)橹荒芤种埔腋尾《綝NA復(fù)制，HBeAg與HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低，療程需要長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，甚至終身治療。

專家建議一歲以上兒童乙肝病毒性肝炎首選藥物還是推薦普通干擾素-α（INF），但干擾素不能用于急性肝衰竭、失代償性肝硬化或肝功能嚴(yán)重受損者。如果大于兩周歲，不能適應(yīng)干擾素治療者或干擾素治療效果不好，可以選擇恩替卡韋治療。

問(wèn)題三如何預(yù)測(cè)抗乙肝病毒治療效果

在治療前對(duì)抗病毒治療反應(yīng)進(jìn)行精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)評(píng)估顯得尤為重要。高ALT、低HBV DNA及低HBsAg水平對(duì)抗病毒藥物的治療反應(yīng)效果好，兒童比成人效果好，干擾素治療HBeAg陽(yáng)性、乙肝病毒基因型A型的效果比B、C或D型要好。對(duì)于HBeAg陰性乙肝，干擾素用于B、C基因型也可獲得更好的病毒學(xué)應(yīng)答率。

藥品的價(jià)格與病毒耐藥風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率也是選擇核苷（酸）類藥物需要考量的因素。在治療的過(guò)程中應(yīng)根據(jù)病人的應(yīng)答反應(yīng)、藥物的不良反應(yīng)等因素及時(shí)調(diào)整藥物的治療方案。如應(yīng)用抗病毒藥物治療12周仍無(wú)應(yīng)答反應(yīng)，應(yīng)考慮該藥療效不佳或可能耐藥，有條件時(shí)應(yīng)及時(shí)檢測(cè)病毒基因耐藥突變分析，及時(shí)更換抗病毒藥物。治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重或病人不能耐受的不良反應(yīng)，也應(yīng)及時(shí)更換藥物。

問(wèn)題四抗病毒治療的療程究竟要多長(zhǎng)

抗病毒治療的療程取決于所選擇的藥物、治療后病人的應(yīng)答反應(yīng)、HBeAg與HBsAg的狀態(tài)等。國(guó)際乙肝臨床指南多數(shù)推薦，使用干擾素治療HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性患者，療程48～52周。但具體療程還得根據(jù)HBsAg、HBeAg與HBV DNA水平的變化來(lái)決定。干擾素治療HBeAg陽(yáng)性病人24周時(shí)，HBsAg水平下降≤1 500國(guó)際單位/毫升，應(yīng)繼續(xù)治療至48周；對(duì)48周發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBsAg持續(xù)或明顯下降≤250國(guó)際單位/毫升，可延長(zhǎng)療程到72周甚至更長(zhǎng)，爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)HB-sAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，獲得乙肝治愈的可能。對(duì) 4 8周仍未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，繼續(xù)延長(zhǎng)療程至72周；如果HBeAg持續(xù)或明顯下降，可延長(zhǎng)療程，爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，達(dá)到較理想的治療目標(biāo)。由此可見，臨床以HBsAg、HBeAg、HBV DNA定量為基礎(chǔ)的治療應(yīng)答指導(dǎo)治療療程的精個(gè)體化醫(yī)療策略，可以達(dá)到臨床治療較佳的效果。

對(duì)于核苷（酸）類抗病毒治療的療程，如果是并發(fā)肝硬化的乙肝患者，則需要終身治療，除非HBsAg轉(zhuǎn)陰；HBeAg陽(yáng)性的乙肝患者，至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后再維持治療6～12個(gè)月，才考慮停藥；對(duì)于HBeAg陰性乙肝患者，直至HBsAg轉(zhuǎn)陰，或采用高敏PCR方法檢測(cè)不到HBV DNA后，維持治療至少2年，甚至3～5年時(shí)間，可考慮停藥。這種個(gè)體化有限療程抗病毒治療的方案，爭(zhēng)取最大限度抑制乙肝病毒復(fù)制，達(dá)到較為理想的治療效果。

問(wèn)題五抗乙肝病毒的藥物副作用有多大

“是藥三分毒”，抗乙肝病毒感染的藥物也不例外，同樣會(huì)有一定的副作用。干擾素的常見不良反應(yīng)有流感樣癥候群，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。其次有外周血細(xì)胞減少，減少藥物劑量或暫停藥物，給予升白細(xì)胞或血小板的藥物即可緩解；嚴(yán)重的不良反應(yīng)有精神異常，表現(xiàn)為抑郁、妄想和重度焦慮等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN，必要時(shí)會(huì)同精神心理方面的?？漆t(yī)師進(jìn)一步診治。

核苷（酸）類藥物總體安全、耐受性良好。但也可能出現(xiàn)一些少見或罕見的不良反應(yīng)，如腎功能不全（主要見于ADV治療）、低磷性骨病（主要見于ADV和TDF治療）、肌炎（主要見于IdT治療）、橫紋肌溶解（主要見于LdT）、乳酸酸中毒（可見于LAM、ETV和IJdT）等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問(wèn)相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK、乳酸脫氫酶明顯升高或血磷下降，并伴相關(guān)臨床表現(xiàn)，如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力、骨痛等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為藥物相關(guān)的腎損害、低磷血癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。

兒童乙肝由于病程較成人短、肝纖維化程度輕，總體治療效果明顯優(yōu)于成人。在與乙肝的這場(chǎng)戰(zhàn)斗中，必須同時(shí)認(rèn)識(shí)到乙肝的可治性及治療的艱巨性與長(zhǎng)期性，孩子、家長(zhǎng)、醫(yī)生三者共同合作，積極面對(duì)，完全可以讓孩子享有健康的人生。

李雙杰 教授

醫(yī)學(xué)博士，湖南省兒童醫(yī)院肝病中心主任醫(yī)師、教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)閮和尾〖案腥拘约膊?。擅長(zhǎng)兒童不明原因的肝脾腫大、黃疸，嬰兒肝病，各種兒童病毒感染性疾病如巨細(xì)胞病毒、EB病毒、（甲、乙、丙）型肝炎、遺傳代謝性肝病、脂肪肝、脂肪性肝炎及小兒腹瀉等疑難雜癥的臨床診斷與治療。采用中西醫(yī)結(jié)合法治療難治性肝病、黃疸及腹瀉有較好的療效。