多種基質(zhì)細胞聚集在一起，參與腫瘤原發(fā)病灶的形成。在規(guī)避細胞內(nèi)在的凋亡機制之后，腫瘤細胞受到免疫系統(tǒng)的消除壓力。

腫瘤細胞特異性抗原在該過程中具有作用，其被細胞毒性免疫細胞識別，導致它們的破壞。

TME內(nèi)的成纖維細胞和巨噬細胞也有助于腫瘤細胞生長抑制；;然而，這些細胞可以隨后被腫瘤“教育”以獲得致促進腫瘤生成的功能。例如，TAM（tumorassociated macrophage 腫瘤相關巨噬細胞） 通過分泌多種促腫瘤發(fā)生蛋白酶，細胞因子和生長因子（例如EGF，其通過腫瘤分泌的細胞因子參與旁分泌信號傳導環(huán)）支持原發(fā)性腫瘤內(nèi)的多種表型，包括生長，血管生成和侵襲CSF-1）。

隨著腫瘤生長，免疫抑制細胞（包括MDSC和Treg細胞）響應于由腫瘤發(fā)生誘導的活化的細胞因子軸（例如，TGF-β和CXCL5-CXCR2）而動員到循環(huán)中。MDSC和Treg細胞浸潤生長的腫瘤以通過多種機制破壞免疫監(jiān)視，所述機制包括但不限于DC的抗原呈遞的破壞，T和B細胞增殖和活化的抑制或NK細胞細胞毒性的抑制。CAFs，其被腫瘤衍生的因子（例如，TGF-β，F(xiàn)GF或PDGF等）激活，分泌ECM蛋白和基底膜組分，調(diào)節(jié)分化，調(diào)節(jié)免疫應答并且有助于失調(diào)的體內(nèi)平衡。CAF也是VEGF （血管內(nèi)皮細胞生長因子）的關鍵來源，其支持腫瘤生長期間的血管生成。除了細胞貢獻，幾種細胞外性質(zhì)有助于腫瘤進展，包括低氧張力，高組織間隙液體壓力和ECM的特定組分的變化。EndMT，內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化; Ag，抗原

巨噬細胞，血小板和MSC在原發(fā)部位有助于EMT（The epithelial-to-mesenchymal transition），允許腫瘤細胞與相鄰上皮細胞 - 細胞接觸分離并獲得移動和侵入性表型。該事件的一個主要介質(zhì)是TGF-β，其由腫瘤基質(zhì)分泌并參與與腫瘤細胞的旁分泌信號傳導環(huán)。 TAM，CAF和骨髓祖細胞也傾向于在原發(fā)性腫瘤的侵襲性或前沿聚集，其中它們通過干擾DC分化而具有免疫抑制作用。在腫瘤細胞灌注到循環(huán)中時，活體成像研究已經(jīng)顯示巨噬細胞定位于腫瘤內(nèi)的血管周圍區(qū)域，其中它們幫助腫瘤細胞穿過血管屏障。

在循環(huán)中，凝血系統(tǒng)的血小板和成分通過保護它們免受細胞毒性免疫細胞識別而支持腫瘤細胞存活。血小板將循環(huán)中的腫瘤細胞護送到外滲部位，在那里它們結(jié)合血管收縮區(qū)域并幫助腫瘤細胞離開循環(huán)進入次級器官。在第二位點例如肺，成纖維細胞上調(diào)纖連蛋白，其用作HPC的?？课稽c和隨后的腫瘤細胞的到達。免疫抑制性細胞類型例如MDSC和NK細胞也填充前轉(zhuǎn)移小團灶，其中它們通過創(chuàng)建允許腫瘤定殖的團灶來幫助直接轉(zhuǎn)移性傳播。最近的研究已經(jīng)證明，原發(fā)灶和第二位點可以通過外泌體通信，不僅由原發(fā)性腫瘤細胞而且由免疫和基質(zhì)細胞例如NK細胞，CAF和DCs脫落。外泌體中包含的因子具有指導器官嗜性，調(diào)節(jié)免疫逃避和支持MET的能力，并且預示轉(zhuǎn)移和患者的臨床轉(zhuǎn)歸

微轉(zhuǎn)移的休眠由幾種機制保持監(jiān)控。腫瘤大量休眠或血管生成休眠是當增殖通過凋亡平衡時，缺乏脈管系統(tǒng)和營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供應有限所導致。多種細胞類型有助于在第二位點重建血管，包括表達VEGF受體的HPC和EPC，以及可以分化成內(nèi)皮樣狀態(tài)的樹突細胞前體。

腫瘤細胞也可以以細胞休眠狀態(tài)存在，由此在G0中阻止增殖。這可以通過幾種機制克服，例如，纖連蛋白- 整聯(lián)蛋白相互作用和EGFR信號傳導的激活或巨噬細胞從TME內(nèi)的抗腫瘤發(fā)生狀態(tài)的重新極化。此外，腫瘤細胞可以進入免疫誘導的休眠，由此免疫原性細胞被清除，并且能夠存活的細胞進入平衡狀態(tài)。免疫抑制細胞響應于該過程募集到腫瘤周圍，并且有助于在第二組織內(nèi)建立免疫抑制狀態(tài)。這里描述了Treg細胞和MDSC，其產(chǎn)生抗炎細胞因子并抑制其它免疫細胞類型的抗腫瘤發(fā)生能力。一旦微轉(zhuǎn)移克服休眠，它們發(fā)生轉(zhuǎn)變從而接受在其微環(huán)境內(nèi)的信號和細胞因子刺激以進一步支持它們的擴增。例如，TAM在多種癌癥類型的轉(zhuǎn)移中是豐富的，并且支持不同的致瘤過程以允許生長，包括血管形成，受損的免疫原性和增強的明顯轉(zhuǎn)移中的存活。血小板和凝血系統(tǒng)的組分例如TF也是轉(zhuǎn)移性生長的重要介質(zhì)，因為它們干擾NK細胞破壞微轉(zhuǎn)移的作用，并支持血塊形成，這又導致MDSC的募集。

“馴化”腫瘤微環(huán)境TME的治療策略  

目前已經(jīng)在臨床上使用，或是在臨床開發(fā)的不同階段?？鼓[瘤血管生成治療策略是其中重要的一種，多種藥物，如貝伐單抗（目標VEGF-A），CXCR2拮抗劑，舒尼替尼（一個多目標受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑）和VEGF-陷阱（對VEGF的可溶性誘餌受體）進行定位。

免疫激活，由T細胞的誘導標記，也是有希望的治療途徑。這可以通過CTLA-4（ipilimumab），PD1受體（nivolumab）或PD-L1（lambrolizumab）的阻斷來實現(xiàn)。

復極或?qū)ME內(nèi)細胞的馴化，特別是巨噬細胞或其他骨髓細胞，可以通過CSF-1R抑制來實現(xiàn)（例如，BLZ945）或活化的CD40的單克隆抗體。可替代地，免疫細胞募集和擴大可以通過抑制關鍵細胞因子軸，諸如CXCR4（AMD3100），CXCR2（S-265610），CSF-1R和/或KIT（PLX3397），和化學治療劑曲貝替，其抗阻塞腫瘤活性建議成為單核細胞和/或巨噬細胞的選擇性消耗的結(jié)果177。同樣，轉(zhuǎn)移性播種和生長可以通過抑制細胞因子的關鍵軸，如CCR2（MLN1202）的被阻止。