免疫治療再次創(chuàng)造歷史！

「這對癌癥患者群體是重要的第一次！之前FDA一直基于癌癥在體內(nèi)的起源部位來批準抗癌治療，例如肺癌、乳腺癌。但是，今天我們批準了一種基于腫瘤生物標志物，而不考慮腫瘤來源的藥物！」FDA藥物評估與研究中心血液學與腫瘤學產(chǎn)品辦公室執(zhí)行主任兼FDA腫瘤卓越中心負責人Richard Pazdur對外宣布。

美國時間2017年5月23日，美國FDA加速批準了Merck的PD-1抑制劑Keytruda (pembrolizumab)用于治療攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（Microsatellite instability-high , MSI-H）或錯配修復缺陷（mismatch repair deficient ，dMMR）分子特征，且不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童癌癥患者。

這個具有里程碑式意義的事件意味著，不管是什么難治癌癥，只要是MSI-H/dMMR陽性，都可以使用Keytruda治療。即，「同病異治」和「異病同治」的精準醫(yī)療理念正在一步步實現(xiàn)。

錯配修復（MMR）是維持細胞染色體穩(wěn)定的重要機制，如果MMR相關(guān)基因發(fā)生突變，DNA在復制過程中發(fā)生的錯誤（MSI-H）就沒有辦法及時修復，這也是癌癥發(fā)生的原因之一。至于dMMR/MSI-H的檢測，很早就有成熟的技術(shù)，不需要動用NGS，dMMR用免疫組化的方法，MSI-H用普通PCR的方法即可檢測。

但是研究人員并沒有將dMMR與抗癌神藥的療效聯(lián)系起來。直到2015年，才由約翰霍普金斯醫(yī)學院癌癥學家Luis Alberto Diaz, Jr.和Dung T. Le領(lǐng)銜的團隊，在dMMR于PD-1抗體之間建立了聯(lián)系。

Diaz教授團隊發(fā)現(xiàn)，在幾個臨床研究中，腸癌患者對PD-1抗體的響應(yīng)率極低，在33名患者中，只有1人對PD-1抗體有反應(yīng)(1，7)。他們很困惑，但是他們很快從一個數(shù)據(jù)上找到了靈感。他們發(fā)現(xiàn)dMMR在腸癌患者中的比例也是非常低，那么這個患者是不是出現(xiàn)了dMMR呢？畢竟有研究發(fā)現(xiàn)，dMMR或者MSI-H患者的腫瘤里淋巴細胞浸潤的情況比較顯著。

2013年，Evan J. Lipson等用PD-1抗體Opdivo開展的一個研究讓他們意識到，他們可能猜對了(5)。緊接著，他們做了一個大膽地假設(shè)：PD-1抗體對攜帶dMMR的癌癥患者更有效。

于是他們使用PD-1抗體Keytruda開展了一個臨床研究，結(jié)果表明在結(jié)直腸癌患者中，62%的dMMR腫瘤患者響應(yīng)Keytruda的治療，而那些MMR沒有缺陷的患者對Keytruda不響應(yīng)，其他種類的dMMR癌癥患者對Keytruda的響應(yīng)率也在60%左右。這一重要臨床發(fā)現(xiàn)刊登在2015年的《新英格蘭醫(yī)學期刊》上(4)，在醫(yī)學界引起了極大轟動。這個研究表明，dMMR可以作為PD-1抗體療效預測指標。

上圖列出了dMMR/MSI-H在各種腫瘤中的分布情況(2)

「這個研究在免疫治療和癌癥基因組學之間架起了橋梁，通過對患者dMMR/MSI-H狀態(tài)的評估，醫(yī)生可以找到更多可能從抗PD-1藥物獲益的患者?！苟趴舜髮W講席教授、泛生子首席科學家閻海教授表示。泛生子目前也在開展相關(guān)檢測。

這次Keytruda能夠通過FDA的「加速批準」是基于一項有149名難治癌癥患者參與的臨床試驗，這些患者的實體瘤遍及15種類型，并且腫瘤中都帶有MSI-H/dMMR變異。接受Keytruda治療的患者總體反應(yīng)率（腫瘤完全或部分消失）達到39.6%，這些患者中，反應(yīng)時長持續(xù)半年或更久的比例高達78%！這樣令人振奮的臨床試驗結(jié)果讓FDA擴大了Keytruda的使用范圍。

元碼基因創(chuàng)始人田埂博士表示，精準醫(yī)療的熱點可能從用藥靶點的檢測，轉(zhuǎn)向免疫系統(tǒng)評估、腫瘤負荷監(jiān)控和免疫治療耐藥機制檢測。

這次Keytruda獲FDA批準用于MSI-H/dMMR難治癌癥患者的意義，不僅僅在于擴大了Keytruda的治療范圍，更在于開啟了癌癥治療的一個全新時代。

稍有醫(yī)療常識的人都知道，F(xiàn)DA批準任何一種藥物都是相應(yīng)的適應(yīng)癥。例如治療肺癌、高血壓、二型糖尿病等等的藥物。盡管有些藥適應(yīng)癥很廣，但也是每次批一個或幾個適應(yīng)癥。但是這一次，F(xiàn)DA對疾病的種類卻沒有只字未提。這在FDA的歷史上是首次，大概也是人類歷史上首次。

涉足精準醫(yī)療的人都說，「這是FDA為了推進精準醫(yī)療邁出的重要一步。」

在2013年，美國癌癥協(xié)會（AACR）在《AACR癌癥進展報告（AACR Cancer Progress Report）》中提到，針對精準腫瘤醫(yī)學的創(chuàng)新性臨床試驗可以分為兩大類：「籃子試驗」和「雨傘試驗」。其中「籃子試驗」指的是將遺傳或分子特征相同的不同癌癥作為一個「籃子」，這些籃子中的患者都可以用同一種針對性的藥物來進行治療，而不再單純以一個癌種作為一個籃子。這次的MSI-H/dMMR就是這樣的一個「籃子」。

2015年全球第一個「籃子試驗」取得成功，這個II期臨床試驗由紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）的研究人員領(lǐng)導的，在實驗中，他們從全球招募了122例患不同類型癌癥的患者，相同的是，他們都攜帶BRAF突變。在接受了8周的治療后，多數(shù)非小細胞肺癌患者和朗格漢斯細胞組織細胞增多癥（LCH，一種罕見病，免疫細胞異常增殖，需接受放、化療治療）患者對藥物有良好響應(yīng)，少數(shù)甲狀腺癌和膽管癌患者也有響應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學雜志》上(3)。這是「籃子試驗」的第一次勝利。

「籃子試驗」的優(yōu)勢在于，能夠通過少數(shù)患者確定臨床上有意義的靶點和精準治療的效果(6)。還有研究人員指出，「籃子試驗」有助于加速藥物批準的過程，尤其是一些罕見癌癥，按照傳統(tǒng)的臨床試驗，研究人員很難一次又一次的進行多個研究，增加了尋找有效藥物的難度，而「籃子試驗」能夠幫助改變這一困窘局面，更多的癌癥患者也能因此受益(8)。

當然了，「籃子試驗」也并非完美，它存在一定的局限性，并不是所有的攜帶同種突變的癌癥患者都能對藥物有響應(yīng)，因為除了突變因素外，還有其他的影響因素，例如腫瘤的位置，其他突變的影響等等。例如，很多攜帶BRAF突變的直腸癌患者雖然對vemurafenib沒有顯著響應(yīng)，但是當結(jié)合了另外一種藥物cetuximab（EGFR抑制劑）時，一部分患者就有了響應(yīng)(3)。

總體而言，「籃子試驗」的出現(xiàn)是我們對腫瘤遺傳學理解的巨大進步(6)，也有可能會為我們帶來許多新的靶向藥物，在腫瘤精準治療領(lǐng)域具有「劃時代」的意義。

另外一個好消息是，國內(nèi)的癌癥患者也可以受惠于Keytruda的良好療效。

2013年2月，國務(wù)院批復成立海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)，海南省腫瘤醫(yī)院成美國際醫(yī)學中心是先行區(qū)內(nèi)首個進口外國抗癌新藥的醫(yī)療機構(gòu)。去年3月，CFDA批復該機構(gòu)進口首批外國抗癌藥品，其中就包括Keytruda，6個月后，Keytruda等藥品進入中國。

參考資料：

1、Brahmer, J. R., C. G. Drake, I.  (2010). Phase I Study of Single-Agent Anti–Programmed Death-1 (MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, Clinical Activity, Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates. Journal of Clinical Oncology 28(19): 3167-3175.

2、Dudley, J. C., M.-T. Lin (2016). Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade. Clinical Cancer Research 22(4): 813-820.

3、Hyman, D. M., I. Puzanov, V. Subbiah (2015). Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. New England Journal of Medicine 373(8): 726-736.

4、Le, D. T., J. N. Uram (2015). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine 372(26): 2509-2520.

5、Lipson, E. J., W. H. Sharfman (2013). Durable Cancer Regression Off-Treatment and Effective Reinduction Therapy with an Anti-PD-1 Antibody. Clinical Cancer Research 19(2): 462-468.

6、Redig, A. J. and P. A. J?nne (2015). 'Basket Trials and the Evolution of Clinical Trial Design in an Era of Genomic Medicine.' Journal of Clinical Oncology 33(9): 975-977.

7、Topalian, S. L., F. S. Hodi (2012). Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. New England Journal of Medicine 366(26): 2443-2454.

8、Willyard, C. (2013). 'Basket studies' will hold intricate data for cancer drug approvals. Nat Med 19(6): 655-655.