以往晚期鱗癌患者的全身性治療方案可選擇性非常少，通常一線給予含鉑雙藥，二線給予多西他賽或者厄洛替尼,之后無特別推薦的治療方案，近年隨著鱗癌研究的深入、以及免疫治療的突破，晚期鱗癌的全身治療已形成了免疫治療、分子靶向治療、化療三足鼎立的局面，小部分晚期鱗癌患者可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)5年的生存期。上周已經(jīng)為大家講述了晚期肺鱗癌的免疫治療（鏈接：晚期肺鱗癌全身性治療寶典（一）），本文擬就晚期鱗癌分子靶向治療的現(xiàn)狀及前瞻作綜述。

雖然鱗癌EGFR、ALK突變率低，但NCCN指南仍然推薦無吸煙史或小組織樣本（穿刺活檢）確診鱗癌或腺鱗混合癌的患者初始進(jìn)行EGFR、ALK突變檢測(cè)，NCCN指南也推薦鱗癌患者初始進(jìn)行ROS1突變檢測(cè)，而且除了以上突變檢測(cè)，還應(yīng)進(jìn)行更廣泛的分子檢測(cè)。

主要驅(qū)動(dòng)突變與相應(yīng)TKI如下表：

除了TKI外，一線分子靶向藥物還有Necitumumab，這是一種EGFR 單抗，與吉西他濱 鉑類化療方案聯(lián)合一線治療晚期鱗癌，相比化療延長(zhǎng)了患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS 11.5個(gè)月VS 9.9個(gè)月），基于此FDA批準(zhǔn)Necitumumab聯(lián)合雙藥化療方案應(yīng)用于晚期鱗癌一線治療，但NCCN指南未將Necitumumab納入一線推薦治療方案。

EGFR突變晚期鱗癌患者一線TKI治療后疾病進(jìn)展，NCCN指南推薦行T790M突變檢查，若T790M突變陽(yáng)性則可接受奧希替尼(AZD9291,商品名為“泰瑞沙”，相關(guān)鏈接最新資訊：國(guó)內(nèi)最新上市的第三代靶向藥（泰瑞沙），有效率竟高達(dá)70%！)治療。

ALK陽(yáng)性晚期鱗癌患者一線TKI治療后疾病進(jìn)展，NCCN指南推薦艾樂替尼或色瑞替尼作為二線治療。

對(duì)于沒有驅(qū)動(dòng)突變的晚期鱗癌患者，NCCN指南推薦的唯一分子靶向治療方案是雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽，此方案被推薦用于二線治療。雷莫蘆單抗也是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于鱗癌的抗血管生成藥，在III期臨床試驗(yàn)REVEL中，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽治療經(jīng)含鉑化療方案治療后疾病進(jìn)展的NSCLC，較安慰劑 多西他賽顯著延長(zhǎng)了中位PFS（4.5個(gè)月VS 3個(gè)月），中位總生存期（OS 10.5個(gè)月VS 9.1個(gè)月），客觀緩解率（ORR 22.9% VS 13.6%），腺癌、鱗癌獲益相似，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組有更多的出血事件（任何級(jí)別 28.9 % vs 15.2%），但≥3級(jí)出血事件則沒有顯著增多（2.4% vs 2.3%）。

FDA和歐盟于2016年4月基于LUX-Lung-8 III期臨床試驗(yàn)結(jié)果批準(zhǔn)阿法替尼用于經(jīng)含鉑化療方案治療后疾病進(jìn)展的晚期鱗癌治療。LUX-Lung 8試驗(yàn)是目前樣本量最大的、前瞻性、頭對(duì)頭比較阿法替尼和厄洛替尼二線治療晚期鱗癌的臨床試驗(yàn)，厄洛替尼之前曾被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的維持或二線治療，結(jié)果阿法替尼在PFS（2.6個(gè)月VS 1.9個(gè)月）、OS（7.9個(gè)月VS 6.8個(gè)月）及患者報(bào)告健康狀況方面均優(yōu)于厄洛替尼。然而NCCN指南并未將阿法替尼納入肺鱗癌二線推薦治療方案。

雖然FDA早在2004年已批準(zhǔn)厄洛替尼用于晚期NSCLC二線治療，并于2010年擴(kuò)展厄洛替尼適應(yīng)癥為晚期NSCLC一線化療后的維持治療，但在2016年10月FDA再次將厄洛替尼的適應(yīng)癥修改為EGFR del19或L858R突變晚期NSCLC維持或二線治療 ，這是對(duì)肺癌驅(qū)動(dòng)突變認(rèn)識(shí)深化的結(jié)果。阿法替尼在鱗癌二線治療上僅被證明優(yōu)于厄洛替尼，因此將其應(yīng)用于未經(jīng)篩選的晚期鱗癌二線治療的證據(jù)并不夠有力。

12%的鱗癌患者具有FGFR的擴(kuò)增，臨床前研究顯示其抑制劑Nintedanib、Dovitinib等均有療效。Nintedanib的作用靶點(diǎn)是FGFR、VEGFR、PDGFR，在LUME-lung 1這個(gè)III期研究中，研究者評(píng)估了多西他賽聯(lián)合Nintedanib(n=206)對(duì)比多西他賽聯(lián)合安慰劑(n=199)作為NSCLC的二線治療方案的有效性和安全性，結(jié)果顯示不論組織學(xué)類型如何，聯(lián)合應(yīng)用延長(zhǎng)了PFS，明顯延長(zhǎng)了腺癌患者OS。入組人群中42.1%為鱗癌患者，其疾病控制率高于腺癌患者，但OS較腺癌患者差。因此，多西他賽聯(lián)合Nintedanib二線治療鱗癌患者受益不多。

Dovitinib是FGFR、VEGFR、FLT3、c-Kit的抑制劑，一個(gè)單臂的II期臨床試驗(yàn)評(píng)估dovitinib單藥治療經(jīng)治的FGFR擴(kuò)增晚期鱗癌的療效和安全性，結(jié)果：ORR 11.5%，疾病控制率50%，PFS 2.9個(gè)月，OS 5個(gè)月，研究者認(rèn)為Dovitinib治療FGFR擴(kuò)增的晚期鱗癌療效有限。

目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示FGFR并不是一個(gè)很有效的鱗癌治療靶點(diǎn)。

相比純鱗癌，BRAF、KRAS突變更多出現(xiàn)在腺鱗混合癌中，是潛在的治療靶點(diǎn)。

歐盟基于一個(gè)開放標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)（編號(hào)NCT01336634.）結(jié)果批準(zhǔn)達(dá)拉菲尼（BRAF抑制劑）聯(lián)合曲美替尼（MEK抑制劑）用于治療BRAF V600E突變陽(yáng)性晚期NSLCL，這個(gè)臨床試驗(yàn)入組了57例BRAF V600E突變的晚期NSCLC患者，這些患者均至少接受過一個(gè)含鉑的治療方案治療且不超過3個(gè)全身性治療方案，而后疾病進(jìn)展。試驗(yàn)結(jié)果顯示達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼治療的ORR達(dá)到63.2%，中位PFS 9.7個(gè)月，但該試驗(yàn)納入的患者98%為腺癌，鱗癌患者療效仍需更大規(guī)模臨床試驗(yàn)評(píng)估。

BGB-283是小分子RAF二聚體和EGFR雙重抑制劑，目前完成了評(píng)估其治療BRAF或KRAS/NRAS突變的實(shí)體瘤患者（含NSCLC）的安全性和有效性的Ib期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示兩例BRAF V600E突變NSCLC患者中，1例患者未確認(rèn)的PR，一例患者SD。6例KRAS突變患者中，1例PR，2例SD。試驗(yàn)初步肯定了BGB-283的安全性和有效性，未來會(huì)開展更大規(guī)模臨床試驗(yàn)。

CDK和MEK位于RAS基因下游，相對(duì)RAS基因更容易靶向抑制。研究人員為評(píng)估帕博西尼（Palbociclib）聯(lián)合PD-0325901治療RAS基因突變驅(qū)動(dòng)的惡性腫瘤的安全性及有效性開展了I期臨床試驗(yàn)，其中帕博西尼是已上市的CDK4/6抑制劑，PD-0325901是處于研究階段的MEK抑制劑。

試驗(yàn)入組了25例患者，其中17例是KRAS突變肺癌患者，患者每天1或2次給藥，以5個(gè)不同劑量接受治療，連續(xù)給藥3周，停藥一周。結(jié)果1例腫瘤部分緩解，18例最佳治療反應(yīng)為疾病穩(wěn)定。7例疾病穩(wěn)定超過6個(gè)月，其中5例為NSCLC。試驗(yàn)初步證實(shí)帕博西尼聯(lián)合PD-0325901安全可耐受，對(duì)KRAS突變NSCLC有一定的療效。

鱗癌分子靶向治療總體療效不佳，只有小部分具有明確驅(qū)動(dòng)突變患者療效較好。因?yàn)橄禀[混合癌出現(xiàn)驅(qū)動(dòng)突變的頻率較純鱗癌更高，分子靶向治療受益人群更多的可能是腺鱗混合癌患者。

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