下肢靜脈血栓形成腔內(nèi)治療的研究進(jìn)展

王超楠，鄧洪儒

下肢深靜脈血栓（DVT）包括一系列的病理生理過(guò)程，部分患者可發(fā)展為肺動(dòng)脈栓塞（PE）、血栓后綜合征（PTS），并最終導(dǎo)致殘疾或死亡。下肢深靜脈PTS主要表現(xiàn)為下肢疼痛、腫脹、靜脈曲張、淤滯性皮炎等癥狀，嚴(yán)重者可進(jìn)一步發(fā)展為靜脈潰瘍，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。PTS的病理生理機(jī)制主要是靜脈流出道受阻和靜脈瓣膜功能破壞導(dǎo)致的靜脈高壓形成，常見(jiàn)于近端DVT患者，取決于血栓形成的范圍，在這部分患者中發(fā)生PTS的概率約為25％～60％。

目前治療DVT的主要關(guān)注點(diǎn)是抗凝，而非血栓清除。在一項(xiàng)前瞻性研究中，已確診的5451例DVT患者中只有1％嘗試通過(guò)溶栓治療來(lái)清除血栓，其原因是多方面的：（1）缺乏對(duì)DVT 后發(fā)生PTS 的關(guān)注；（2）腔內(nèi)溶栓治療缺乏一級(jí)證據(jù)；（3）相對(duì)于規(guī)律抗凝而言，腔內(nèi)介入治療較為復(fù)雜。這些都造成了在DVT 的治療中，缺乏對(duì)血栓清除重要性的認(rèn)識(shí)。

導(dǎo)管溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）及藥物-機(jī)械血栓清除術(shù)都具有保護(hù)靜脈瓣膜的功能及提高病變血管通暢率的作用，可以安全有效地降低PTS的發(fā)生率。早在20世紀(jì)90年代，介入放射學(xué)醫(yī)生就發(fā)展和定義了腔內(nèi)血管介入技術(shù)，并將其作為一種更為積極的方法用于治療下肢DVT。因此，對(duì)于急性下肢DVT的治療應(yīng)更加注重血栓的清除及PTS的預(yù)防，以改善患者生活質(zhì)量，防止血栓復(fù)發(fā)。

1 抗凝治療的局限性

抗凝仍然是VTE治療的基礎(chǔ)，第10版美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American college of chest physician，ACCP） 指南中，與以往最大的區(qū)別是，將新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulant，NOAC）如Ⅹ a因子抑制劑（利伐沙班、磺達(dá)肝癸鈉等）及Ⅱ a因子抑制劑（達(dá)比加群等），作為治療VTE的首選用藥。雖然抗凝治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了許多實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，但抗凝只能阻止血栓的進(jìn)展，不能清除血栓，血栓的清除依賴于機(jī)體自身的纖溶能力，而髂股DVT將會(huì)給纖溶系統(tǒng)帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)。在髂股DVT患者中極少觀察到血栓的自我清除，而殘余血栓可以導(dǎo)致靜脈瓣膜損傷和流出道障礙，這都是導(dǎo)致PTS高發(fā)的原因。國(guó)外學(xué)者Semba等在20多年前第1次報(bào)道了使用CDT治療下肢DVT，血栓清除的主要目的是預(yù)防靜脈高壓的形成。

因此，獨(dú)立采用抗凝治療DVT 有2 個(gè)主要的局限：（1）抗凝作用的發(fā)生與否，取決于血栓的存在與否，而血栓的位置和范圍可以改變DVT 的疾病進(jìn)程，這一點(diǎn)未被重視；（2）一些DVT 患者的阻塞性病變發(fā)現(xiàn)于靜脈造影時(shí)，這一點(diǎn)也未被重視。

2腔內(nèi)治療的患者選擇

腔內(nèi)治療的目標(biāo)包括快速減輕癥狀，降低VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并通過(guò)減少造成靜脈高壓的危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)防PTS的發(fā)生。醫(yī)生在治療過(guò)程中應(yīng)更關(guān)注血栓的清除，并建立通暢的流入道與流出道。因此，患者的選擇和應(yīng)用適當(dāng)?shù)那粌?nèi)技術(shù)對(duì)于提高手術(shù)效果至關(guān)重要。

腔內(nèi)介入治療可應(yīng)用于有癥狀的、有較高風(fēng)險(xiǎn)患PTS的患者。而對(duì)于無(wú)癥狀的DVT患者，PTS的發(fā)生率很低，對(duì)這部分患者應(yīng)用腔內(nèi)介入治療，潛在的風(fēng)險(xiǎn)大于收益。

同樣，對(duì)于長(zhǎng)期臥床的患者或預(yù)期生存時(shí)間不長(zhǎng)的患者，腔內(nèi)介入治療也沒(méi)有益處。目前可接受下肢DVT腔內(nèi)介入治療的指征是：（1）存在急性髂股靜脈DVT且有癥狀的患者；（2）初發(fā)DVT且在急性期內(nèi)（＜14d）的患者，如沒(méi)有治療禁忌，臨床上常將治療指征拓寬到4周；（3）有良好預(yù)期壽命的患者；（4）不存在溶栓和抗凝治療禁忌的患者。

3 腔內(nèi)治療的方法

首先應(yīng)通過(guò)靜脈造影確定血栓的范圍和位置，評(píng)估是否需要預(yù)防性地放置下腔靜脈（inferior vena cava，IVC）濾器。通常對(duì)多數(shù)DVT患者，不推薦常規(guī)應(yīng)用IVC濾器，如考慮對(duì)患者行機(jī)械血栓清除時(shí)，應(yīng)預(yù)先置入IVC濾器。

目前，較常用的通過(guò)腔內(nèi)介入方法清除血栓的方式有：

（1）CDT。CDT是采用頭端帶有多側(cè)孔的溶栓導(dǎo)管直接向血栓內(nèi)灌注溶栓藥物，可大幅提高溶栓效率。對(duì)于下肢靜脈系統(tǒng)廣泛血栓形成的患者，CDT是確保清除血栓的較好方式，通過(guò)這種方式可完整地觀察到血栓并更有效地灌注溶栓藥物。

（2）經(jīng)皮機(jī)械血栓清除術(shù)（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）。PMT利用可進(jìn)行破碎、旋轉(zhuǎn)、抽吸的靜脈導(dǎo)管將血栓切碎并吸入到導(dǎo)管中，目前常用的靜脈血栓切除導(dǎo)管有Aspirex導(dǎo)管和AngioJet導(dǎo)管等。相對(duì)于CDT來(lái)說(shuō)，單獨(dú)應(yīng)用PMT的效果不佳，最佳的方式為CDT之后利用PMT清除殘余血栓。PMT會(huì)增加PE風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防性地應(yīng)用IVC濾器是必要的。PMT清除血栓克服了單純應(yīng)用CDT 的局限性（如溶栓時(shí)間長(zhǎng)，住院時(shí)間長(zhǎng)，有出血風(fēng)險(xiǎn)等）。

（3）藥物-機(jī)械聯(lián)合血栓清除術(shù)（pharmaco-mechanical CDT，PCDT）。PCDT通過(guò)PMT聯(lián)合CDT溶栓，克服了CDT和PMT的局限性，縮短了治療時(shí)間，減少了溶栓藥物的劑量。

（4）導(dǎo)管吸栓術(shù)。在IVC濾器的保護(hù)下，通過(guò)血栓抽吸導(dǎo)管對(duì)血栓進(jìn)行抽吸治療，具有微創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、可快速減輕患肢癥狀等特點(diǎn)，適用于中央型下肢深靜脈新鮮血栓形成。

（5）球囊擴(kuò)張和支架置入術(shù)。球囊擴(kuò)張和支架置入通常用于治療中央靜脈段的任何狹窄性病變，恢復(fù)受累靜脈段的通暢。

無(wú)論采用何種技術(shù)，目標(biāo)都是盡可能的清除急性血栓。一旦腔內(nèi)治療完成，應(yīng)即刻行靜脈造影，評(píng)估受累靜脈流出道和流入道情況。

4腔內(nèi)治療的療效

大部分髂股靜脈DVT患者的臨床癥狀明顯，有較高的風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)DVT，術(shù)后PTS 發(fā)生率也較高，易造成晚期的肢體功能不全。這部分患者單獨(dú)接受抗凝治療后，往往擁有相對(duì)較差的預(yù)后，而腔內(nèi)治療可以清除急性靜脈血栓，快速減輕癥狀，同時(shí)更容易對(duì)潛在的狹窄靜脈行支架置入治療，因此髂股靜脈段的DVT 更適用于行腔內(nèi)治療。

很多研究表明，對(duì)有癥狀的近端DVT患者行以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的介入治療取得了很好的效果；但對(duì)于其長(zhǎng)期療效，一項(xiàng)最近的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)獨(dú)立髂股靜脈DVT患者分別行CDT治療和單獨(dú)的抗凝治療，隨訪2年后，相對(duì)于單獨(dú)行抗凝治療組，CDT治療組的PTS發(fā)生率減少了26％。有研究顯示，術(shù)后24個(gè)月內(nèi)，靜脈通暢率與CDT術(shù)后殘留斑塊相關(guān)；而在24個(gè)月后，靜脈通暢率與PTS發(fā)生率直接相關(guān)。

最近幾項(xiàng)關(guān)于CDT輔助PMT治療下肢DVT的前瞻性研究結(jié)果顯示，術(shù)后6個(gè)月髂股靜脈保持通暢的患者占72％～ 80％。綜上所述，以CDT為基礎(chǔ)，以溶栓設(shè)備為輔助，可以取得更好的血栓再通效果，同時(shí)可縮短治療時(shí)間，減少溶栓藥物的應(yīng)用及出血相關(guān)并發(fā)癥，降低PTS的發(fā)生率。

目前關(guān)于單獨(dú)使用機(jī)械血栓清除術(shù)用于DVT的研究較少，多是與CDT結(jié)合應(yīng)用。2015年美國(guó)一項(xiàng)多中心研究（PEARL）結(jié)果顯示，采用AngioJet機(jī)械血栓清除系統(tǒng)可以使下肢靜脈快速再通，但需要CDT輔助治療，只有4％（13/329）的患者單獨(dú)使用機(jī)械血栓清除術(shù)達(dá)到了治療效果。而在左下肢DVT 患者中，溶栓后發(fā)現(xiàn)髂靜脈壓迫綜合征的發(fā)生率為33％～67％。在ACCP-10抗栓指南和《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》中均建議對(duì)DVT合并髂靜脈狹窄的患者行球囊擴(kuò)張和支架置入術(shù)，以防止靜脈塌陷，改善預(yù)后。而對(duì)于流出道受限的狹窄性病變（髂靜脈狹窄、髂靜脈壓迫綜合征或由于殘余血栓導(dǎo)致的狹窄），更適于應(yīng)用球囊擴(kuò)張或支架置入術(shù)。許多研究表明，左下肢DVT 患者合并左髂靜脈狹窄的概率很高，對(duì)這部分患者行血栓清除和支架置入術(shù)，術(shù)后患者血栓復(fù)發(fā)的概率與治療失敗的比例顯著降低，表明對(duì)于這部分患者行血栓清除和支架置入術(shù)聯(lián)合治療可顯著提高患者預(yù)后。

很多因素可導(dǎo)致VTE復(fù)發(fā)，包括靜脈流入道、流出道的通暢性差，易栓癥的存在，術(shù)后抗凝未達(dá)標(biāo)，治療后殘余血栓的存在等。需要再次強(qiáng)調(diào)的是，評(píng)價(jià)腔內(nèi)治療的好壞取決于在急性期是否獲得了良好的血栓清除率。一項(xiàng)關(guān)于DVT 患者的大規(guī)模多中心研究結(jié)果顯示，血栓清除率與術(shù)后1年的靜脈通暢率直接相關(guān)。

5腔內(nèi)治療的并發(fā)癥

DVT患者行腔內(nèi)治療最重要和最常見(jiàn)的并發(fā)癥是出血，且大部分與使用溶栓藥物有關(guān)。操作過(guò)程中的出血很少見(jiàn)，大部分出現(xiàn)在穿刺點(diǎn)。超聲引導(dǎo)下使用微穿針可以大幅度減少穿刺點(diǎn)血腫的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)生出血并發(fā)癥的定義為發(fā)生顱內(nèi)出血和出血導(dǎo)致的死亡、手術(shù)、治療中止或輸血，這種情況發(fā)生在不超過(guò)3％的患者身上。在一項(xiàng)多中心臨床研究中，473例患者中，3例發(fā)生顱內(nèi)出血，其中1例死亡，這個(gè)比例低于大部分同時(shí)期的研究結(jié)果，主要是基于更好的患者選擇、更快的手術(shù)過(guò)程、更短的溶栓時(shí)間。大多數(shù)多中心研究以及隨機(jī)對(duì)照研究沒(méi)有報(bào)告顱內(nèi)出血。

有癥狀的PE是腔內(nèi)治療的另一個(gè)主要并發(fā)癥。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，92例患者只接受CDT治療，無(wú)1例發(fā)生與腔內(nèi)治療相關(guān)的有癥狀PE。因此對(duì)行CDT或PCDT治療的DVT患者預(yù)先放置IVC濾器，應(yīng)持更謹(jǐn)慎的態(tài)度。近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，CDT期間行靜脈造影，有31.1％～47.1％的患者中IVC濾器內(nèi)可見(jiàn)血栓影。

在最近的幾項(xiàng)前瞻性研究中，CDT輔助PMT 治療下肢DVT，均有患者發(fā)生PE，因此應(yīng)注意在CDT輔助PMT治療前預(yù)先放置IVC濾器以防止PE的發(fā)生。腔內(nèi)治療完成后，應(yīng)盡可能取出IVC濾器，可回收濾器的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)包括濾器移位、濾器內(nèi)血栓形成、濾器斷裂和DVT復(fù)發(fā)等。在最新的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)急性有癥狀的PE 患者采用IVC濾器聯(lián)合抗凝預(yù)防PE復(fù)發(fā)，與單用抗凝預(yù)防PE復(fù)發(fā)相比，IVC濾器聯(lián)合抗凝不增加獲益，IVC濾器對(duì)于預(yù)防PE復(fù)發(fā)和降低PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并不是必須的。綜上所述，不應(yīng)一概否認(rèn)IVC濾器對(duì)預(yù)防PE的作用，而是要更嚴(yán)格地把握指征。因此需要更進(jìn)一步的研究，從而使IVC濾器更好地發(fā)揮價(jià)值。

6小 結(jié)

自從Semba和Dake 第1次報(bào)道了腔內(nèi)治療髂股靜脈DVT 以來(lái)，支持腔內(nèi)治療下肢DVT的研究越來(lái)越多。腔內(nèi)治療的優(yōu)勢(shì)是可以降低PTS 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)于抗凝而言可以更早地緩解臨床癥狀。醫(yī)生應(yīng)更重視患者的選擇與腔內(nèi)治療關(guān)鍵步驟的細(xì)節(jié)，以提高手術(shù)成功率。但腔內(nèi)治療下肢DVT 仍缺乏相關(guān)循證學(xué)證據(jù)，正在進(jìn)行的有關(guān)腔內(nèi)治療聯(lián)合抗凝治療與單獨(dú)行抗凝治療下肢DVT 的多中心隨機(jī)對(duì)照研究有望進(jìn)一步闡明腔內(nèi)治療在治療下肢DVT中的作用。

來(lái)源：選自醫(yī)學(xué)空間戰(zhàn)略合作伙伴《血管與腔內(nèi)血管外科雜志》2017，3 （1）：629-631，轉(zhuǎn)載請(qǐng)標(biāo)明出處！