講者簡(jiǎn)介:劉必成，現(xiàn)任東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院副院長(zhǎng)，東南大學(xué)腎臟病研究所所長(zhǎng)，內(nèi)科學(xué)系主任，東南大學(xué)特聘教授。兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)常委兼秘書(shū)長(zhǎng)，江蘇省腎臟病學(xué)會(huì)前任主任委員，中國(guó)腎臟病醫(yī)師協(xié)會(huì)常委。榮譽(yù)：享受?chē)?guó)務(wù)院政府特殊津貼，江蘇省突出醫(yī)學(xué)成就獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)摺?/span>

2017年3月25日上午，東南大學(xué)腎臟病研究所所長(zhǎng)劉必成教授作了題為《CKD血管鈣化機(jī)制及診治進(jìn)展》的專(zhuān)題報(bào)告?，F(xiàn)將主要內(nèi)容整理如下：

（一）血管鈣化的定義與分類(lèi):

血管鈣化是鈣鹽沉積在動(dòng)脈壁的一種病理表現(xiàn)，是CKD-MBD的重要組成成分。血管鈣化分為營(yíng)養(yǎng)障礙型鈣化及調(diào)節(jié)型鈣化兩大類(lèi)型。調(diào)節(jié)型鈣化又分為內(nèi)膜鈣化（AMC）、混合型、中膜鈣化（AMC）三種。內(nèi)膜鈣化主要在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上形成，因此容易造成管腔狹窄、斑塊破裂，引起心肌缺血、心肌梗死。CKD病人血管鈣化屬中膜鈣化。

（二）血管鈣化是如何引起的？鈣磷代謝紊亂與血管鈣化關(guān)系：

CKD病人血管鈣化的機(jī)制目前尚不清楚，主要包括：鈣磷代謝學(xué)說(shuō)、異位成骨、血管重塑學(xué)說(shuō)等。

鈣磷代謝紊亂學(xué)說(shuō)：CKD患者容易出現(xiàn)低血鈣、高血磷，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀旁腺增生、PTH升高；治療時(shí)應(yīng)用活性維生素D、含鈣的磷結(jié)合劑后造成高血鈣、高血磷，這是形成血管鈣化的重要誘因。尿毒癥環(huán)境（包括高鈣高磷、尿毒癥毒素及外源性維生素D等）會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞鈣沉積、誘導(dǎo)血管固有細(xì)胞凋亡及鈣化核形成、下調(diào)鈣化抑制物進(jìn)而引起血管鈣化。CKD早期患者，Klotho基因表達(dá)下降、維生素D產(chǎn)生減少，PTH、FGF23增多。而Klotho缺乏易導(dǎo)致血管中膜鈣化。基質(zhì)小泡是鈣化沉積的基礎(chǔ)，體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，血鈣濃度可以調(diào)節(jié)基質(zhì)小泡的形成。基質(zhì)小泡促進(jìn)血管鈣化。

  PTH如何引起血管鈣化：為探討PTH對(duì)血管鈣化的影響，大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PTH誘導(dǎo)后其軟骨細(xì)胞標(biāo)志物、軟骨基質(zhì)表達(dá)增高，而這些皆可以被西那卡塞抑制。體外研究中，使用PTH刺激主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞后，軟骨基質(zhì)表達(dá)顯著增加，細(xì)胞內(nèi)鈣含量也增加，進(jìn)而促進(jìn)血管鈣化形成。為了明確軟骨基質(zhì)細(xì)胞是否為內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源，在體外實(shí)驗(yàn)中將內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記后，持續(xù)予PTH注射，并追蹤標(biāo)記的內(nèi)皮細(xì)胞是否參與軟骨基質(zhì)的形成，最后證實(shí)了PTH可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞向軟骨基質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin信號(hào)途徑可能調(diào)節(jié)PTH所誘導(dǎo)內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）及向軟骨分化的過(guò)程。

       循環(huán)鈣化細(xì)胞與血管鈣化：近年發(fā)現(xiàn)，血管鈣化是骨與血管間的一個(gè)動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化過(guò)程。骨折后或血管中一些循環(huán)細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化成鈣化細(xì)胞。這些循環(huán)的鈣化細(xì)胞在一定條件下會(huì)沉積在血管壁造成血管鈣化形成。因此血管鈣化是一個(gè)與鈣磷代謝、PTH或微炎癥有關(guān)的多因素生物過(guò)程。

（三）血管鈣化的診斷、評(píng)估及危險(xiǎn)因素：

在2014年慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)中指出：骨外鈣化（血管鈣化、心瓣膜鈣化、軟組織鈣化）評(píng)估是CKD-MBD的重要內(nèi)容。對(duì)于有顯著高磷血癥、透析等待腎移植及CKD5D期患者皆需行血管鈣化評(píng)估?？赏ㄟ^(guò)側(cè)位腹部X線(xiàn)片、超聲心動(dòng)圖、多層螺旋CT完成評(píng)估。當(dāng)CKD3-5D期患者合并血管/瓣膜鈣化時(shí)，需列為最高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。血管鈣化防治的危險(xiǎn)因素評(píng)估包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖、吸煙等。高磷血癥、高鈣血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)更是慢性腎臟病相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

（四）血管鈣化如何防治：

        應(yīng)針對(duì)上述血管鈣化的危險(xiǎn)因素給予防治。高磷血癥患者需控制飲食磷的攝入、強(qiáng)化透析及合理使用磷結(jié)合劑。KDIGO指南關(guān)于磷結(jié)合劑的應(yīng)用建議：CKD3-5期非透析患者通過(guò)限制飲食磷的攝入后，血磷水平仍高于目標(biāo)值，而血鈣水平在正常范圍或降低，建議使用含鈣的磷結(jié)合劑；CKD5D期患者通過(guò)限制飲食中磷的攝入和充分透析后仍無(wú)法控制血磷水平，而血鈣水平在正常范圍或降低，建議使用含鈣的磷結(jié)合劑；CKD3-5D期合并高磷血癥的患者，若高鈣血癥持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)生，不推薦使用含鈣的磷結(jié)合劑。若合并動(dòng)脈鈣化、無(wú)動(dòng)力性骨病或血清iPTH水平持續(xù)過(guò)低，建議限制含鈣磷結(jié)合劑的使用。

司維拉姆是非含鈣的磷結(jié)合劑，有研究表明可以顯著減慢血液透析患者血管鈣化的形成。骨化三醇、帕立骨化醇等維生素D類(lèi)似物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可以減慢CKD小鼠的血管鈣化。擬鈣劑（西那卡塞）臨床研究證實(shí)可有效降低PTH、血鈣、血磷，改善骨代謝及減輕血管鈣化。ADVANCE研究（N=360）證實(shí)西那卡塞可以顯著降低患者血鈣、PTH水平及冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生。2012年EVOLVE研究（N=3883）觀察了西那卡塞對(duì)透析患者心血管事件的影響，通過(guò)RCT研究將伴有繼發(fā)性甲旁亢（iPTH平均693pg/ml）的患者分為西那卡塞治療組及安慰劑組，均可靈活選用磷結(jié)合劑和/或活性維生素D，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西那卡塞可以顯著降低血鈣水平、PTH水平及鈣磷乘積，但對(duì)血磷水平無(wú)顯著影響。

      同時(shí)需要關(guān)注CKD高鈣血癥的發(fā)生。CKD患者高鈣血癥的原因包括藥物引起、高鈣透析液、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、惡性腫瘤等。在患者使用活性維生素D及其類(lèi)似物過(guò)程中，需監(jiān)測(cè)血鈣血磷水平，避免高鈣血癥及高磷血癥的發(fā)生。

因此，CKD患者為了防治血管鈣化，需合理使用藥物、嚴(yán)格控制血磷及血鈣水平達(dá)標(biāo)、合理應(yīng)用擬鈣劑及適時(shí)地甲狀旁腺手術(shù)來(lái)防治繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）的發(fā)生。

撰稿：北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科 蔡士銘