AED性腦病是一種少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒副作用，長期未被重視，直至上世紀(jì)70年代后才逐漸開始被關(guān)注。多種AEDs均可誘發(fā)腦病，已報導(dǎo)的有苯妥英鈉（PHT）、丙戊酸鈉（VPA）、卡馬西平（CBZ）、撲癇酮（PRM）、苯巴比妥（PB）、氨已烯酸（VGB）、托吡酯（TPM）、拉莫三嗪（LTG）等。各種AEDs導(dǎo)致腦病的機(jī)制及臨床表現(xiàn)各有不同，其共同特點(diǎn)是反應(yīng)遲鈍、精神遲滯甚至恍惚、癲癇發(fā)作增加且發(fā)作形式有所改變，EEG背景活動變慢、棘波發(fā)放增多，減藥或停藥后癥狀及EEG很快減輕或消失，預(yù)后良好。

VPA作為一種廣譜的傳統(tǒng)一線抗癲癇藥，應(yīng)用非常廣泛，其副作用也受到了臨床醫(yī)生、患者及家屬的重視，對VPA相關(guān)腦病的報導(dǎo)日漸增多，研究也較為深入。

  VPA腦病的發(fā)病機(jī)制  

VPA腦病的發(fā)病機(jī)制尚未明了，與VPA中毒相比，VPA腦病的機(jī)制可能包括肝酶之間的相互作用，對腦受體的直接毒性作用，藥物之間的相互作用以及致癲癇作用及代謝過程的相互作用等。

高血氨癥被認(rèn)為是意識水平下降的主要原因，故又通稱為VPA相關(guān)高血氨癥腦?。╒HE），但也可能與VPA毒性代謝產(chǎn)物或其他有機(jī)酸等成分有關(guān)，這也可以解釋為何血氨正?；颊咭部砂l(fā)生腦病，但也有觀點(diǎn)認(rèn)為即使血氨濃度正常，腦氨濃度也可能升高，且有可能患者對腦內(nèi)氨濃度的敏感性存在個體差異。

  VPA腦病的臨床表現(xiàn)  

急性或亞急性的意識水平進(jìn)行性下降，從朦朧、模糊到嗜睡、昏迷，共濟(jì)失調(diào)和撲翼樣震顫等局灶或?qū)ΨQ性神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀或體征，癲癇發(fā)作頻率增加或出現(xiàn)新的發(fā)作類型；其他癥狀包括食欲喪失、惡心、嘔吐、構(gòu)音障礙及行為和認(rèn)知功能障礙等。

VPA腦病的實(shí)驗(yàn)室檢查

大多數(shù)的患者僅表現(xiàn)為血氨升高，丙戊酸血藥濃度、肝腎功能可在正常范圍內(nèi)；偶有報道血肉毒堿水平下降、血和腦脊液中谷氨酰胺水平增加等。

VPA腦病的影像學(xué)表現(xiàn)

腦電圖（EEG）：表現(xiàn)為彌漫性慢波和癲癇樣放電增加；持續(xù)性廣泛慢波，θ和δ波占優(yōu)勢，間或額葉間歇性的規(guī)律δ波活動，三相波。有報道稱EEG的表現(xiàn)可作為VPA相關(guān)高血氨癥腦病（VHE）患者病情嚴(yán)重的征象，進(jìn)行性的臨床癥狀改善與EEG和血氨的正常相關(guān)。

MRI表現(xiàn)：涉及島葉、額葉和顳葉大腦皮質(zhì)的可逆的T2高信號；雙側(cè)腦白質(zhì)和蒼白球T2高信號區(qū)；腦萎縮表現(xiàn)。有報道質(zhì)子MR光譜學(xué)檢查顯示出嚴(yán)重的肌醇損耗、膽堿與谷氨酰胺過剩，以及適度的N-乙酰天冬氨酸下降。

VPA腦病的診斷與鑒別診斷

在臨床上，接受丙戊酸治療的癲癇患者出現(xiàn)進(jìn)行性意識下降解、難以釋的癲癇發(fā)作增加、不明原因的認(rèn)知或精神行為異常時，都要考慮到VPA腦病的可能；尤其神經(jīng)外科顱腦外傷或顱腦術(shù)后患者應(yīng)用丙戊酸預(yù)防或治療癲癇的過程中出現(xiàn)頭暈頭痛、惡心嘔吐及意識障礙進(jìn)行性加重，類似于顱壓增高的癥狀時，作為外科醫(yī)生在想到復(fù)查頭部CT的同時應(yīng)考慮到VPA腦病的可能，要及時復(fù)查血氨、血丙戊酸濃度等鑒別；對于內(nèi)科病人，在應(yīng)用丙戊酸控制癲癇的情況下突發(fā)癲癇失神發(fā)作或出現(xiàn)新的發(fā)作類型時，在考慮到丙戊酸劑量不足而增加劑量之前應(yīng)先復(fù)查血氨、血丙戊酸濃度以排除VPA腦病的可能；對于精神科病人，接受丙戊酸治療過程中出現(xiàn)難以解釋的認(rèn)知障礙、精神行為異常時，也要想到VPA的可能，及時復(fù)查血氨、血丙戊酸濃度以鑒別。

與此同時，也要警惕臨床上其他原因?qū)е碌难鄙撸豪缦忍煨悦溉毕荩蛩匮h(huán)中的鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷和其他酶缺陷、脂肪酸氧化酶缺陷等）、代謝性疾病(遺傳性疾病非酮性高苷胺酸血癥、高胰島素血癥等)、藥物（5-氟尿嘧啶、門冬酰胺酶、水楊酸鹽）、肝腎疾病、雷氏綜合征等。VPA腦病患者在停用丙戊酸后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血氨多能快速恢復(fù)正常，若血氨不降或仍持續(xù)升高應(yīng)高度懷疑和排除其他原因，需要進(jìn)行相關(guān)檢查予以鑒別。

VPA腦病的治療與預(yù)后

VPA腦病一旦確診，首要的治療是立即停用丙戊酸，臨床癥狀多能迅速恢復(fù)正常。由于癲癇治療過程中突然停藥往往易于誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，因此可在停用丙戊酸同時換用其他不經(jīng)肝臟代謝、快速起效、不需緩慢加量的抗癲癇藥物。有報道證實(shí)L-肉毒素治療VPA也是有效的，丙戊酸降低了肉毒堿的水平，補(bǔ)充肉毒堿，不僅可以降低血氨水平，改善腦病的癥狀，還可以降低VPA腦病的死亡率。其他治療措施包括：血液透析、應(yīng)用乳果糖降低血氨及抗生素預(yù)防菌群失調(diào)、監(jiān)測生命體征、機(jī)械通氣及補(bǔ)液支持治療等。VPA腦病患者預(yù)后良好，一般情況下，停用丙戊酸后2-14d多數(shù)患者即可恢復(fù)正常，無明顯后遺癥；但是臨床上偶有延遲恢復(fù)，甚至死亡的報道。

  VPA腦病的展望  

隨著臨床上越來越多的VHE報道，我們對于VHE已有初步的認(rèn)識。但是，對于VHE的發(fā)病機(jī)制、臨床上無癥狀的高血氨患者篩查及預(yù)防、除了血氨升高外的其他實(shí)驗(yàn)室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)及其治療措施需要進(jìn)一步的研究。此外，還需要進(jìn)一步在臨床上觀察VHE的最初的頭痛、惡心嘔吐、意識障礙、癲癇發(fā)作增加、認(rèn)知和精神行為異常表現(xiàn)等與顱壓增高、癲癇發(fā)作、精神疾病等有無特異性差別，這對于早期發(fā)現(xiàn)VHE并采取治療有巨大的幫助。

雖然VHE是臨床上非常少見的不良反應(yīng)，但是隨著VHE的相關(guān)報道越來越多，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生（尤其外科醫(yī)生）的絕對重視：①應(yīng)提高對VHE的認(rèn)識，注意監(jiān)測服用丙戊酸鈉的患者的臨床癥狀；②盡可能避免丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥聯(lián)用，特別應(yīng)注意避免與托吡酯聯(lián)用；③定期監(jiān)測服用VPA的患者的血氨，VPA濃度水平；④VHE一旦確診，應(yīng)立即停用VPA，臨床腦病癥狀很快消失。如果能夠及早預(yù)防、及早診斷、及早治療，就可以控制病情的進(jìn)展，避免對患者造成嚴(yán)重的損害。

本文版權(quán)歸安徽省抗癲癇協(xié)會所有，轉(zhuǎn)載需經(jīng)安徽省抗癲癇協(xié)會的授權(quán)，同意后方可轉(zhuǎn)載。

圖文編輯 | 梅小寶