就像植物生長需要營養(yǎng)豐富的土壤和水源一樣，腫瘤周圍的組織、免疫細胞、血管和細胞外基質(zhì)共同形成的“腫瘤微環(huán)境”也“幫助”腫瘤更快地進行增殖和“侵略”。缺少土壤和水源，植物就會枯死，那么如果抑制腫瘤微環(huán)境，是不是也可以阻止腫瘤的生長呢？

腫瘤微環(huán)境

索爾克研究所的研究人員也有此想法，他們通過體外模擬發(fā)現(xiàn)了腫瘤是如何與其微環(huán)境相互作用，達到快速生長的目的的。不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)，抑制微環(huán)境中的信號通路，就可以抑制腫瘤的生長。這些研究成果發(fā)表在了《美國國家科學院院刊》上[1]。

研究選用的是胰腺癌模型，胰腺癌的難治程度是“有目共睹”的，五年生存率僅有5%左右，當年的喬幫主也是用盡了各種方法，在和胰腺癌抗爭了8年后仍然沒能“贏得這場戰(zhàn)爭”。研究的通訊作者，索爾克研究所基因表達實驗室的主任Ronald Evans說，化療和免疫療法對胰腺癌都不是十分有效，因此需要研究人員開發(fā)新的途徑去治療。

Ronald Evans（左一）和他的研究團隊

人體內(nèi)有一類細胞叫做基質(zhì)細胞，它們可以構(gòu)成器官內(nèi)的結(jié)締組織，起到支持和提供營養(yǎng)的作用。在過去的研究中，科學家們發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞既可以發(fā)出支持腫瘤生長的信號，也可以發(fā)出抑制腫瘤生長的信號[2]，于是，Evans教授和他的團隊希望能夠明確地揭示出癌細胞是如何利用支持性信號來幫助自己生長的。

熒光成像圖，綠色為癌細胞，紅色為基質(zhì)細胞

為了這個目標，研究人員們構(gòu)建了一個三維培養(yǎng)體系，他們可以在這其中培養(yǎng)人類的胰腺腫瘤細胞，觀察在有基質(zhì)細胞信號和缺少基質(zhì)細胞信號的條件下，腫瘤細胞如何生長、發(fā)生怎樣的變化。經(jīng)過對比分析，研究人員發(fā)現(xiàn)在有基質(zhì)細胞信號存在的條件下，胰腺腫瘤細胞的代謝速度變快了，而且代謝物的組成水平發(fā)生了變化。涉及代謝過程的基因中，基質(zhì)細胞信號誘導DNA上的組蛋白“乙?；?，有2個基因的表達量因此增加。

這是怎么回事呢？首先，在細胞核中，組蛋白能夠與DNA結(jié)合。其次，“組蛋白乙?；笔且环N表觀遺傳學修飾，乙酰基就好像是一個“標簽”被“貼到”了組蛋白上，而這個“標簽”決定了DNA在轉(zhuǎn)錄的時候?qū)D(zhuǎn)錄區(qū)域進行識別并轉(zhuǎn)錄，進而完成基因的表達。所以，當有“額外的”組蛋白乙?；?，DNA進行了“額外的”轉(zhuǎn)錄，基因的表達量也就增加了。因此，研究人員想到，如果通過抑制劑來抑制這個過程，是不是就可以解決基因表達量增加和代謝變快的問題呢？根據(jù)過去的研究，他們選擇了一種叫做JQ1的抑制劑，它的作用是阻止標簽發(fā)揮作用，讓這些DNA不能進行“額外的”轉(zhuǎn)錄，它的表達量也就不會因此而增加了[3]。

DNA與組蛋白結(jié)合的三視圖

果然，當JQ1加入培養(yǎng)體系后，即使有基質(zhì)細胞信號的存在，2個基因的表達量也沒有出現(xiàn)之前一樣的升高情況，代謝速度也恢復了正常。為了進一步證實JQ1在體內(nèi)是否也有效果，研究人員在胰腺癌小鼠中也進行了實驗。經(jīng)過14天的治療，小鼠體內(nèi)胰腺腫瘤的增長顯著減慢，在實驗結(jié)束后，研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺癌小鼠的胰腺重量比治療前降低了。

接下來，研究人員希望能夠更加深入地研究腫瘤微環(huán)境中是否還有其他途徑能夠支持腫瘤的生長，以及怎樣的劑量范圍既能夠抑制甚至減小腫瘤還能夠保證安全性?？傊@個研究為科學家在攻克腫瘤的道路上，又提供了一種新的可能性。

參考文獻：

[1] Sherman M H, Ruth T Y, Tseng T W, et al. Stromal cues regulate the pancreatic cancer epigenome and metabolome[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017: 201620164.

[2] Rhim AD, et al. (2014) Stromal elements act to restrain, rather than support, pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell 25(6):735–747

[3] Jostes S, Nettersheim D, Fellermeyer M, et al. The bromodomain inhibitor JQ1 triggers growth arrest and apoptosis in testicular germ cell tumours in vitro and in vivo[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2016.