眾所周知，癌癥化療中，需要使用高毒性的化療藥物。由于藥物的非特異性，在殺死癌細胞的同時，同樣殺死正常細胞，損害正常的組織和器官。事實上，70%以上的接受化療的癌癥患者，最后死于藥物的毒性，以及癌細胞對藥物的耐藥性。是否可以使用對正常細胞和組織無毒的納米材料或分子，讓這些材料或分子進入腫瘤后才產(chǎn)生毒性，或引起毒害作用？這樣的想法如能成為現(xiàn)實，可以實現(xiàn)腫瘤的特異性治療，同時從根本上避免化療的毒副作用。

最近，中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所研究員施劍林領(lǐng)導(dǎo)的團隊，構(gòu)想不用有毒生物化學(xué)藥物實現(xiàn)腫瘤治療，并通過對腫瘤內(nèi)部氧組分或活性氧組分的調(diào)控，初步實現(xiàn)了這一構(gòu)思。這為未來的無毒副作用的腫瘤化療提供了可能。

起先采用的策略是基于目前的研究熱點——光動力學(xué)療法（Photodynamic Therapy, PDT）開展的。該方法利用無毒的光敏劑在紫外/可見光的作用下產(chǎn)生有毒的活性氧物種（ROS），以此殺死癌細胞。但是一般的光動力學(xué)療法雖然不使用有毒藥物，但其面臨一些關(guān)鍵而棘手的問題，如ROS壽命短（200 ns），擴散距離短（20 nm），紫外/可見光幾乎不能穿透皮膚和組織，以及大量消耗組織內(nèi)的氧分子等，導(dǎo)致了該方法幾乎失去實際臨床價值。針對此問題，該團隊一方面通過采用他們國際上最早實現(xiàn)的細胞核靶向藥物輸運策略（J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 5722；Adv.Mater., 2014, 26, 6742），將光敏劑直接輸運至癌細胞的核內(nèi)，克服了ROS壽命短、擴散距離短的問題，實現(xiàn)了在極低的光照條件下（0.02 W/cm²，5 min）有效抑制腫瘤生長的目的（Adv.Funct.Mater., 2014, 24, 7318–7327）；此外，設(shè)計制備出納米尺寸的閃爍顆粒/半導(dǎo)體核殼結(jié)構(gòu)，在高穿透深度的X-射線照射下，利用閃爍顆粒將高能射線轉(zhuǎn)化為紫外/可見光激發(fā)外層的半導(dǎo)體顆粒，從而使半導(dǎo)體顆粒上產(chǎn)生光生電子和空穴。其中的光生空穴可以直接氧化水分子，產(chǎn)生ROS如羥基自由基，這樣既避免了紫外和可見光的穿透深度問題，又不需要消耗氧組分，使得腫瘤治療可以持續(xù)產(chǎn)生療效（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54: 1770–1774）。

如何使用更簡便的外源，來刺激實現(xiàn)瘤內(nèi) ROS 的產(chǎn)生？該團隊進一步利用超聲作為刺激源，實現(xiàn)了聲動力學(xué)（Sonodynamics Therapy, SDT）的腫瘤治療的初步研究。超聲在臨床上普遍使用，無毒無害而且?guī)缀鯖]有穿透深度限制。他們將無毒的金屬樸啉分子裝載入同樣無毒且生物相容性優(yōu)異的介孔有機硅納米顆粒的孔道內(nèi)，當(dāng)這些顆粒被腫瘤吞噬后，加上一個簡單的外部超聲作用，其中的樸啉分子就會分解釋放出 ROS 和金屬離子。ROS 殺死癌細胞，而特定的金屬離子如二價的錳離子可用于腫瘤部位的磁共振成像，實現(xiàn)治療過程的監(jiān)控和評估（J.Am.Chem.Soc., 2017，DOI: 10.1021/jacs.6b11846）。

更進一步地，能否不使用任何外源的響應(yīng)刺激，而只是利用腫瘤內(nèi)源性的特異微環(huán)境，實現(xiàn)不用有毒化療藥物的內(nèi)源性響應(yīng)的腫瘤治療？我們知道大多數(shù)實體腫瘤高表達過氧化氫 H₂O₂，而環(huán)境科學(xué)中的芬頓反應(yīng)就是利用鐵離子的催化作用產(chǎn)生 ROS，實現(xiàn)有機污染物的降解。然而，這一概念無法直接用于腫瘤治療，因為腫瘤內(nèi)表達 H₂O₂量還是太低，不足以有效啟動芬頓反應(yīng)以產(chǎn)生足夠量的 ROS，殺滅癌細胞。

為此，該團隊提出了化學(xué)動力學(xué)（Chemodynamic Therapy，CDT）的腫瘤治療概念。通過一種簡便的方法，針對性地合成了一種奇特而新穎的軟鐵磁性非晶鐵納米顆粒。得益于非晶結(jié)構(gòu)的高原子活性，這種納米顆粒在腫瘤細胞間質(zhì)的微弱酸性環(huán)境下即可迅速解離釋放大量亞鐵離子；而亞鐵離子歧化瘤內(nèi)累積的過氧化氫產(chǎn)生大量羥自由基；最后，羥自由基引起腫瘤細胞的蛋白變性、DNA 斷裂、磷脂膜損傷和線粒體破壞等一系列氧化損傷，最終引起癌細胞的凋亡。與傳統(tǒng)策略相比，該策略具有如下顯著優(yōu)勢：（1）基于先酸解離再過氧化氫歧化的邏輯響應(yīng)關(guān)系，顯著提高了治療的特異性，有效避免在過氧化氫過表達的炎癥區(qū)產(chǎn)生副作用；（2）可在瘤內(nèi)原位產(chǎn)生羥自由基，無需外界提供額外能量，有效避免能量穿透深度的限制以及外界能量輸入所引起的副作用；（3）羥自由基在活性氧族中反應(yīng)活性最高，相比于傳統(tǒng)II型 PDT 所產(chǎn)生的單線態(tài)¹O₂，其具有更高效的癌細胞殺傷能力；（4）非晶鐵納米顆粒在瘤內(nèi)的最終產(chǎn)物為生物安全的鐵離子，不存在傳統(tǒng)藥物載體長期滯留的潛在毒性（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2101–2106）。

腫瘤的快速生長依賴于充分的氧組分和養(yǎng)分的供給，事實上是人體的血管系統(tǒng)養(yǎng)活了腫瘤。與以上利用氧組分或原位產(chǎn)生ROS的思路相反，設(shè)想如能利用某種可以進入腫瘤組織和細胞的納米顆粒，這些顆粒能夠響應(yīng)腫瘤的特異性微環(huán)境，大量消耗腫瘤內(nèi)的氧分子，同時阻塞其中的血管系統(tǒng)，阻止外部氧分子和養(yǎng)分的供給，就有可能實現(xiàn)腫瘤的饑餓治療。然而一般的方法很難實現(xiàn)如上具有腫瘤特異性的局部饑餓治療。最近，該團隊采用改進的自蔓延燃燒方法，成功制備出單分散的、直徑約一百納米左右的硅化鎂（Mg₂Si）納米顆粒。這種納米顆粒的顯著特點是，正常組織的中性環(huán)境下穩(wěn)定，無毒無害；而在腫瘤的弱酸性環(huán)境下，可以與質(zhì)子反應(yīng)生成硅烷（SiH₄）。這種硅烷分子極易與氧分子反應(yīng)，從而大量而快速消耗氧組分；在此同時，產(chǎn)生的 SiO₂中間產(chǎn)物，原位堵塞血管，防止外部的氧分子和養(yǎng)分通過腫瘤血管系統(tǒng)的供給，從而抑制腫瘤生長，達到腫瘤治療效果。這種策略具有如下顯著優(yōu)勢：1）Mg₂Si 納米顆粒無毒無害，而且容易大規(guī)模制備，成本很低；2）顆粒即使大量進入正常組織也能在其中性環(huán)境下穩(wěn)定存在，無副作用；而在腫瘤弱酸性下很快大量消耗氧組分，因而具有明顯的腫瘤特異性；3）原位產(chǎn)生的副產(chǎn)物氧化硅同樣無毒無害，卻可以堵塞腫瘤血管系統(tǒng)，阻止外界養(yǎng)分和氧的供應(yīng)；4）而最后，這些氧化硅顆粒還可以在一定時間后徹底降解，從而從根本上不存在毒副作用（Nature Nanotechnology, 2017，DOI: 10.1038/NNANO.2016.280）。

硅化鎂納米顆粒誘導(dǎo)腫瘤饑餓治療原理圖