作者丨武漢市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科主治醫(yī)師 徐乃佳

來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

糖尿病心血管并發(fā)癥發(fā)病率高，危害大，所以降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響，一直是研究熱點(diǎn)之一。在臨床實(shí)踐中，我們不僅要選擇有效降糖的藥物，還要兼顧其對(duì)心血管系統(tǒng)的獲益。

臨床應(yīng)用的口服降糖藥包括雙胍類、胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑和噻唑烷二酮類，它們對(duì)心血管系統(tǒng)的影響，有些已經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，有的還有待商榷。

二甲雙胍使糖化血紅蛋白（HbA_1c ）降低1%～2%，不增加低血糖的發(fā)生。研究證實(shí)，二甲雙胍不僅可以降低體重，改善胰島素抵抗，還兼具降低血壓、調(diào)節(jié)血脂、改善血管內(nèi)皮功能及抗炎作用，從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

除此之外，二甲雙胍對(duì)減輕心肌缺血、再灌注損傷、抑制心肌重構(gòu)、延緩心力衰竭進(jìn)展也也不可低估的作用。這些對(duì)于心血管的作用是獨(dú)立于降糖作用之外的，所以它是目前唯一被2013 AACE指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物，也是治療2型糖尿病的一線用藥。

胰島素促泌劑中的磺脲類藥物也能降低HbA_1c 1%～2%，但它可能影響心血管系統(tǒng)的功能，尤其在缺血或缺氧等狀態(tài)下，雖然還不能明確磺脲類治療是否最終增加2型糖尿病患者，尤其是合并心血管疾病患者的死亡率。

目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)沒(méi)有明顯缺血性心臟病的2型糖尿病患者，磺脲類降糖藥仍然是重要的治療方法。另一種胰島素促泌劑格列奈類吸收快，起效迅速和作用時(shí)效較短，降低HbA_1c 0.5%～2%，尚無(wú)大型前瞻性多中心試驗(yàn)研究其對(duì)心血管的作用。小樣本的實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果顯示列奈類藥物可能有利于改善心血管的危險(xiǎn)因素。

流行病學(xué)資料顯示餐后血糖與發(fā)生心血管病的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，降低餐后血糖可能會(huì)降低心血管疾病的發(fā)生。目前只發(fā)現(xiàn)α-糖苷酶抑制劑中的阿卡波糖可降低糖耐量低減患者的心血管事件，但對(duì)2型糖尿病心血管并發(fā)癥的作用也需進(jìn)一步證實(shí)。以餐后血糖升高為主者，可優(yōu)先選用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑；α-糖苷酶抑制劑對(duì)HbA_1c 的降低幅度偏小，為0.5%～0.8%。

噻唑烷二酮類藥物使HbA_1c 降低1%～1.5%，增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。有心力衰竭（紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)心功能Ⅱ級(jí)以上）的患者，應(yīng)禁用噻唑烷二酮類藥物。

再看DPP-4抑制劑，其通過(guò)提高內(nèi)源性GLP-1濃度降糖，力度弱于胰島素促泌劑。一方面，DPP-4抑制劑能降糖、極少引起低血糖，也能升高內(nèi)源性GLP-1，而GLP-1可以提高2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能，改善心衰糖尿病患者的心臟功使，這些間接讓心血管獲益；另一方面有研究顯示，DPP-4抑制劑能調(diào)節(jié)循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞，修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)直接讓心血管獲益。

沙格列汀心血管結(jié)局評(píng)估-心肌梗死溶栓研究（SAVOR-TIMI）結(jié)果顯示，沙格列汀不增加心血管事件整體風(fēng)險(xiǎn)，但使首次因心力衰竭住院率增加27%，并且全因死亡率也潛在增加。在阿格列汀與標(biāo)準(zhǔn)治療心血管結(jié)局對(duì)比評(píng)估（EXAMINE）中，接受阿格列汀治療組患者因心力衰竭住院的比例為3.9%，而安慰劑組這一比例為3.3%，兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著。

同時(shí)，2015年4月FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(huì)選擇對(duì)兩種藥物進(jìn)行警告：“對(duì)于心衰患者，醫(yī)生應(yīng)考慮停用包含沙格列汀和阿格列汀的藥物并加強(qiáng)患者血糖監(jiān)測(cè)?！?/p>

然而，在SAVOR-TIMI和 EXAMINE的研究中，治療組和安慰劑組都沒(méi)有限制降糖藥物和降壓、降脂藥物的使用，在已有的糖尿病和心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受沙格列汀/阿格列汀或安慰劑治療，這客觀的反映了真實(shí)處方的情況，但這些患者的絕大多數(shù)接受了他汀、降壓和阿司匹林治療；強(qiáng)化的保護(hù)心血管合并用藥情況下，欲體現(xiàn)DPP-4抑制劑減少心血管事件的優(yōu)勢(shì)也是不可能的。所以，可能還需要更多的大型研究來(lái)明確DPP-4抑制劑對(duì)心血管系統(tǒng)的作用。

生理情況下，胰島素具有抗炎、舒張血管等重要的心血管作用，阻止血管動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步發(fā)展。當(dāng)胰島素遭遇抵抗，調(diào)節(jié)血管收縮舒張的功能即受損，血小板聚集活性增強(qiáng)，引起內(nèi)皮功能損害，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，這“心”麻煩就來(lái)了。

對(duì)于2型糖尿病患者，在胰島素抵抗基礎(chǔ)上外源性的胰島素治療并不能完全發(fā)揮其在生理?xiàng)l件下的功能，為達(dá)到控制血糖，血漿中的胰島素可能高于生理濃度，由此造成高胰島素血癥、體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，而高胰島素血癥也是糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化致心血管并發(fā)癥的原因。

體重增加和低血糖也帶來(lái)心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)可考慮聯(lián)用二甲雙胍?？上У氖?，目前尚無(wú)大規(guī)模臨床調(diào)查實(shí)驗(yàn)明確胰島素治療是否能減少2型糖尿病患者心血管事件。

糖尿病患者血液呈高黏滯狀態(tài)，血流速度緩慢，極易形成血栓，而在低血糖應(yīng)激狀態(tài)下，腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，誘發(fā)血管痙攣、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管活性物質(zhì)釋放而促發(fā)心血管事件。

應(yīng)將血糖控制目標(biāo)個(gè)體化，無(wú)并發(fā)癥的患者，強(qiáng)化血糖控制可帶來(lái)更多的血管并發(fā)癥獲益；病史較長(zhǎng)，合并癥較多的患者，強(qiáng)化血糖控制并不能帶來(lái)更多的心血管獲益。

糖尿病病史較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)、沒(méi)有并發(fā)癥的患者，在無(wú)低血糖的情況下將糖化血紅蛋白控制在6.5%以下；有嚴(yán)重低血糖病史，或預(yù)期壽命較短，或有顯著微血管或大血管并發(fā)癥的患者，可放寬糖化血紅蛋白至7.5%-8.0%；慢性疾病終末期（如心功能Ⅲ-Ⅳ級(jí)、慢性腎功不全、惡性腫瘤伴轉(zhuǎn)移等）患者的糖化血紅蛋白可放寬至＜8.5%。

綜上，病例中患者不宜使用格列美脲和吡格列酮，可該改用瑞格列奈、阿卡波糖治療。

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