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編者按：近日，MIT 評(píng)出了“2016 年十大突破技術(shù)”，包括：免疫工程；精確編輯植物基因；語音接口；可回收火箭；知識(shí)分享型機(jī)器人；DNA應(yīng)用商店；SolarCity的超級(jí)工廠；Slack通信軟件；特斯拉自動(dòng)駕駛儀；空中取電。本文展開介紹的是免疫工程這項(xiàng)技術(shù)。
突破點(diǎn)：殺傷性T細(xì)胞可被用來消滅癌癥。 意義：癌癥、多發(fā)性硬化癥和艾滋病都可以通過基因免疫系統(tǒng)工程被治愈。 主要研究者：Cellectis、Juno Therapeutics、Novartis 技術(shù)上市時(shí)間：1-2 年后 醫(yī)生們看著Layla Richards，他們看到的是這個(gè)小女孩血管中氣勢洶洶的白血病病魔。她身上掛著用于化療和骨髓移植的大包小包，但這些仍然壓不住猖獗的癌癥。去年六月，這個(gè)十二個(gè)月大的小女孩得了這讓人絕望的病，她的父母只得苦苦哀求——就真的沒有什么能救救她嗎？ 答案是，有。在倫敦歐蒙街，她所在這家醫(yī)院的冰柜中放著一小瓶的白細(xì)胞。這些細(xì)胞經(jīng)過基因改造，具有了捕捉并摧毀白血病細(xì)胞的能力，然而醫(yī)院尚未獲準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)。這些細(xì)胞是目前用于化療的細(xì)胞中改造程度最高的，它們一共進(jìn)行了四次基因改造，其中兩次由基因組編輯的新技術(shù)完成。 很快大歐蒙街醫(yī)院的一位醫(yī)生致電了Cellectics公司。這家法國公司現(xiàn)位于曼哈頓東部，通過TALENs基因編輯方式，運(yùn)用對(duì)活細(xì)胞中的DNA進(jìn)行剪斷重組的工作原理發(fā)明出了一種新的癌癥療法。 醫(yī)生希望讓蕾拉成為一個(gè)“特殊”患者，使用這一未經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)的藥品。這是一場賭博，因?yàn)檫@一療法只在小白鼠身上進(jìn)行過試驗(yàn)。如果失敗了，公司的股價(jià)和聲譽(yù)都將受到打擊，而就算成功，公司也可能會(huì)面臨相關(guān)管理機(jī)構(gòu)的處罰?！斑@就是在拯救一個(gè)生命和可能聽到壞消息中抉擇?！笔纣惪ㄕf。 Cellectics公司開始研發(fā)這一療法是在2011年，當(dāng)時(shí)紐約與費(fèi)城的醫(yī)生報(bào)道他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了控制T細(xì)胞（所謂免疫系統(tǒng)中的殺手細(xì)胞）的方法。他們展示了如何將T細(xì)胞從人的血液中取出，并利用一種病毒往T細(xì)胞中加入新的DNA結(jié)構(gòu)，使T細(xì)胞把白血病中經(jīng)常惡化的血細(xì)胞作為自己的攻擊目標(biāo)。這一技術(shù)已經(jīng)在三百多個(gè)患者身上進(jìn)行了試驗(yàn)，觀測結(jié)果顯示大多數(shù)患者在接受治療后獲得了痊愈?，F(xiàn)今有十?dāng)?shù)家藥品公司和生物科技公司正致力于將這一療法推向市場。 而Cellectis 公司創(chuàng)造的T細(xì)胞有著更廣闊的應(yīng)用前景，此前的療法所用細(xì)胞皆為患者本身細(xì)胞，但有些患者，尤其是小孩子大多沒有足夠的T細(xì)胞。 Cellectis 公司預(yù)見了這一問題，并嘗試用基因編輯技術(shù)將獻(xiàn)血者血液中提取出的T細(xì)胞改造的高度工程化，最終實(shí)現(xiàn)普適化。公司還將往其中加入新的DNA，同時(shí)也將使用基因編輯刪去T細(xì)胞中通常用來辨別外來分子的受體。 “T細(xì)胞具有巨大的殺傷潛力，但你絕對(duì)不能把張三體內(nèi)的T細(xì)胞注射到李四體內(nèi)去?！笔纣惪ㄕf，“他們會(huì)將李四視作‘異己’并四處開火，患者將被從內(nèi)部毀滅。”但是如果T細(xì)胞被剝奪了這一機(jī)能，像大歐蒙街醫(yī)院冰柜中的那些一樣，他們大部分的危險(xiǎn)性就會(huì)消解，至少大家希望如此。 在十一月，大歐蒙街醫(yī)院宣布Layla痊愈了，英國媒體爭相報(bào)道勇敢女孩和果決醫(yī)生的這一暖心故事，大量封面報(bào)道使Cellectis公司股價(jià)一路飆升，兩周后，制藥公司Pfizer和Servier宣布他們將預(yù)付四千萬美金購買這一療法的所有權(quán)。 雖然Layla案例的很多細(xì)節(jié)都尚未透露出來，也有部分癌癥專家認(rèn)為經(jīng)改造T細(xì)胞在治愈中發(fā)揮了多大作用仍不明確，但她的康復(fù)使“免疫工程”備受矚目，同時(shí)人們也開始關(guān)注操控免疫系統(tǒng)的進(jìn)展是否能帶來癌癥治療的新突破。這一工程還有著發(fā)現(xiàn)如何治療艾滋病以及關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥這種自身免疫疾病的可能。 已知?dú)⑹?/h3>人類的免疫系統(tǒng)也被稱為大自然的“大規(guī)模毀滅武器”。免疫系統(tǒng)中有十幾種主要的細(xì)胞類型，包括不同種類的T細(xì)胞。它抵御著從未見過的病毒、抑制癌癥發(fā)作（雖然不是一直有效），同時(shí)還盡可能不傷害自身組織。它甚至還有記憶功能，而這是正是所有疫苗能夠生效的基礎(chǔ)。 在一百多年前，美國外科醫(yī)生威廉科利發(fā)現(xiàn)一種出人意料的感染有時(shí)可以消除腫瘤，隨后科利將鏈球菌培養(yǎng)菌注射到癌癥患者的體內(nèi)并發(fā)現(xiàn)有時(shí)腫瘤會(huì)縮小。1893年這一發(fā)現(xiàn)刊登出來，顯示免疫系統(tǒng)可以抗擊癌癥——但這是什么原理呢？直到最近，這一問題的答案都不得而知，而癌癥的免疫療法也被普遍認(rèn)為是行不通的。 但科學(xué)家已經(jīng)逐步整理出特定分子的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，推斷出了免疫系統(tǒng)與腫瘤進(jìn)行反應(yīng)的方式。而且在最近幾年，這一成果使制藥公司和實(shí)驗(yàn)室得以完善免疫系統(tǒng)的行為方式?！斑@四十多年來的發(fā)展使我們終于大概聽懂了腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間到底進(jìn)行著怎樣的對(duì)話?！狈评障钠照f，他是麻省理工大學(xué)科赫綜合癌癥研究所的一名生物學(xué)家，也是1993年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)摺！拔覀円苍噲D加入這個(gè)對(duì)話增加治療效果。在這里我們就像是一個(gè)五歲大的孩子，我們知道名詞和動(dòng)詞，但是詞匯量仍需提高?！?/p> 這些目標(biāo)中最為極端的一個(gè)是改變T細(xì)胞本身的基因結(jié)構(gòu)，而通過TALENs甚至更新興的CRISPR技術(shù)，這一目標(biāo)已經(jīng)簡單得多了。去年基因編輯初創(chuàng)公司Editas制藥公司和Intellia 治療公司各與研發(fā)基于T細(xì)胞的療法的公司達(dá)成了交易?！斑@簡直是一家完美的初創(chuàng)公司。”舊金山加州大學(xué)的研究者杰弗瑞布魯斯通說，“免疫細(xì)胞是運(yùn)轉(zhuǎn)良好的機(jī)器，但我們可以讓它更加高效?！?/p> 研究者們正沿著數(shù)十年來前人研究（以及一些包括免疫學(xué)的諾獎(jiǎng)成果）的腳步前進(jìn)，之前的這些研究發(fā)現(xiàn)了許多至關(guān)重要的信息，包括T細(xì)胞識(shí)別入侵者以及發(fā)起進(jìn)攻的方式。在顯微鏡下，這些細(xì)胞呈現(xiàn)出幾乎野獸般的行為：他們會(huì)爬行摸索，然后抓起另一個(gè)細(xì)胞用劇毒顆粒進(jìn)行射殺?！白钭屓伺d奮的是他們具有移動(dòng)能力，這都是自發(fā)行為。”同樣來自舊金山加州大學(xué)的一位合成生物學(xué)家溫蒂里姆說，“免疫細(xì)胞會(huì)與其他細(xì)胞交談，他們會(huì)傳遞毒素，他們對(duì)微觀環(huán)境中的反應(yīng)有著很大影響，他們有記憶能力，他們還會(huì)自我繁殖，我更愿意把他們看成小機(jī)器人?！?/p> 里姆在他所說的“合成免疫學(xué)”領(lǐng)域中大有斬獲，在去年和今年兩年的時(shí)間內(nèi)，他造出了一些未來派T細(xì)胞。這一細(xì)胞只有在使用特定藥物后才會(huì)進(jìn)行搜尋攻擊，此特性使人可以在特定時(shí)間地點(diǎn)激活T細(xì)胞，里姆把它叫做“遠(yuǎn)程操控”，目前此種T細(xì)胞只在老鼠上做過試驗(yàn)。里姆設(shè)計(jì)的另一種T細(xì)胞有兩種狀態(tài)，當(dāng)它在癌細(xì)胞上定位到兩個(gè)而不是一個(gè)標(biāo)記時(shí)才會(huì)進(jìn)行攻擊，這就像一種判斷敵對(duì)細(xì)胞的雙重認(rèn)證，里姆把它想做是一種傳感電路或者是“Google高級(jí)搜索”。 這一成果的關(guān)鍵之處在于，如果T細(xì)胞把目標(biāo)定為腎臟、肺部或腦部中的腫瘤，結(jié)果將非常危險(xiǎn)，在試驗(yàn)中就有幾位患者因此死亡，誤傷友軍一直是一個(gè)大問題。到目前為止，一種使T細(xì)胞只把癌細(xì)胞當(dāng)做攻擊目標(biāo)的簡便方法一直處于空缺狀態(tài)。里姆創(chuàng)建了自己的公司細(xì)胞設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室（Cell Design Labs）以實(shí)現(xiàn)自己工程設(shè)想的商業(yè)化。他拒絕透露已籌到的資金，但他說每個(gè)和T細(xì)胞打交道的人都會(huì)震驚于這一設(shè)想籌到的金額數(shù)目——“這是那種會(huì)讓人們驚叫的解決方法?！彼f。 “搜索”解藥如今不只是世界上最大的制藥公司在搜尋擴(kuò)大免疫療法應(yīng)用的方法，世界上最大的科技公司也參與了進(jìn)來，夏普說去年 Google 在 MIT 舉辦了兩次頂級(jí)腫瘤學(xué)家和生物工程學(xué)家峰會(huì)，在會(huì)上討論了這一難題的哪些部分可以用“Google辦法”解決。與會(huì)者表明，這一搜索巨頭十分關(guān)注從快速開火狀態(tài)的活體腫瘤組織中提取細(xì)胞的這一新研究方法。這一方法可能獲取到很多免疫系統(tǒng)細(xì)胞在腫瘤中進(jìn)行的行為數(shù)據(jù)，同時(shí)也可能了解到它們將如何影響這些細(xì)胞。目前為止，Google的生命科學(xué)部門Verily仍未透露其癌癥免疫療法的具體研究方案。但在紐約聯(lián)合廣場上，我見到了杰弗瑞哈默巴赫，他是Facebook的前雇員，現(xiàn)在運(yùn)營著一家西奈山醫(yī)院旗下的研究所、一家醫(yī)院和一所醫(yī)科學(xué)校。他和十二名程序員在一個(gè)明亮的閣樓中工作——唯一和血肉內(nèi)臟相關(guān)的東西可能就只有墻上那個(gè)精疲力盡的外科醫(yī)生的畫像——也正在對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行研究。他正在開發(fā)一款可以編譯患者癌細(xì)胞中DNA序列的軟件，并以此對(duì)如何加速殺手T細(xì)胞的反應(yīng)速度進(jìn)行預(yù)測。 西奈山醫(yī)院今年進(jìn)行了一次臨床試驗(yàn)，患者將服用一劑反常蛋白質(zhì)碎片。哈默巴赫的軟件預(yù)測，這一藥劑將訓(xùn)練T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞?！白钣幸馑嫉氖俏覀兲峤唤o聯(lián)邦食物藥物管理處的不是分子而是一種算法。”他說，“項(xiàng)目成果是一個(gè)療法，這可能會(huì)是第一次?！?/p> 一月份的時(shí)候，Juno Therapeutics公司（參見生物科技公司帶來癌癥療法）用一億兩千五百萬美元收購了AbVitro，這是一家專門從事單個(gè)T細(xì)胞內(nèi)DNA排序的波士頓公司?，F(xiàn)在Juno公司正在嘗試定位癌癥中活躍的T細(xì)胞并對(duì)其受體進(jìn)行研究。Juno公司的首席科學(xué)家海姆列維茨基說，過去要花七個(gè)月的試驗(yàn)現(xiàn)在只用七天了。數(shù)據(jù)量也正不斷攀升：平均一個(gè)試驗(yàn)就會(huì)產(chǎn)生100G的信息?！艾F(xiàn)在發(fā)生的很多事都是科技導(dǎo)向的?！彼f，“問題已經(jīng)出現(xiàn)很久了，卻一直沒能得到相應(yīng)的答案，現(xiàn)在我們用新科技來對(duì)其進(jìn)行視覺化處理，這在以前是絕對(duì)做不到的?！?/p> 癌癥之外在三月份，Pfizer公司任命約翰林擔(dān)任舊金山生物科技分部的負(fù)責(zé)人，這一分部致力于癌癥藥物的研發(fā)，最近開始研制改造版T細(xì)胞。林說，他們在蕾拉被治好之前就一直與Cellectis公司有著聯(lián)絡(luò)，而在這件事登上媒體之前他們都沒有人知道蕾拉被治好了?！斑@件事的報(bào)導(dǎo)實(shí)在是一個(gè)大驚喜?！彼f。 林說，多年的科研工作終于達(dá)到了掌握階段，治療產(chǎn)品也有望付諸實(shí)際。他認(rèn)為這一療法將不僅局限于白血病和癌癥的治療?！拔覀冋J(rèn)為，改造人類細(xì)胞這一基本原則會(huì)有更廣闊的應(yīng)用。”他說，“而免疫系統(tǒng)則將是最便捷的媒介，因?yàn)樗麄兛梢砸苿?dòng)、遷移并發(fā)揮不可估量的作用?！?/p> 研究者們已經(jīng)在研究自身免疫失調(diào)疾病，比如糖尿病、多發(fā)性硬化癥和痤瘡。T細(xì)胞工程師也已經(jīng)把目光延伸到了傳染病的抵御方法上。曾協(xié)助發(fā)現(xiàn)艾滋病如何進(jìn)入人體的國家健康組織病原體學(xué)家愛德華伯杰認(rèn)為，有望對(duì)病毒進(jìn)行永久性控制，實(shí)現(xiàn)所謂的“功能性治愈”。在今年二月，他說，他計(jì)劃開始對(duì)猴子體內(nèi)的T細(xì)胞進(jìn)行基因編程，以尋找猿類版的艾滋病用以進(jìn)行復(fù)制的細(xì)胞并摧毀。 而實(shí)際過程并不像理論這么簡單，伯杰確信等待著他的是年復(fù)一年的失誤和重復(fù)，同樣地，大多數(shù)涉及改造T細(xì)胞的醫(yī)療方案都需要患者或“患猴”來服用藥物臨時(shí)殺死自己體內(nèi)的T細(xì)胞，而這一過程也并不是沒有風(fēng)險(xiǎn)?！盎诩夹g(shù)角度，這是一項(xiàng)頗為激進(jìn)的治療方法?！辈苷f，“這東西可不只是用在冷瘡上那么簡單?！钡词拱滩≈委熞呀?jīng)取得了如此多的進(jìn)展，人們?nèi)匀恍枰粋€(gè)更好的方案。因?yàn)椴《緯?huì)在療程后仍然藏在患者體內(nèi)，因此患者需要終生服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。有了免疫系統(tǒng)改造工程后，事情可能會(huì)有所改變，伯杰認(rèn)為實(shí)現(xiàn)一次性完成治療并永遠(yuǎn)控制住病毒的肆虐是有可能的。 “癌癥研究使我備受鼓舞?！彼f，“他們治好了白血病，我們又從他們那里借鑒了這一方法擴(kuò)展改造了免疫系統(tǒng)，使人們遠(yuǎn)離苦痛這一概念的應(yīng)用將成為抗擊病痛的主要戰(zhàn)場。我認(rèn)為在傳染病中，艾滋病是下一個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域的最佳選擇。你和艾滋病患者們聊一聊就會(huì)知道，他們是多么的渴求這樣一個(gè)解脫——一個(gè)真真正正只要一次就能治好再也不用罹收苦難的治療方法?！?/p> 翻譯來自：蟲洞翻翻 譯者ID：韓念欣 |
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