內(nèi)異癥的病因至今仍未明確，多年來廣大學(xué)者都致力于探究?jī)?nèi)異癥發(fā)病機(jī)制，從經(jīng)典的“子宮內(nèi)膜種植學(xué)說”到“在位內(nèi)膜決定論”、“子宮內(nèi)膜干細(xì)胞學(xué)說”，目的皆在于希望能得到更有效的內(nèi)異癥治療方法。隨著對(duì)自噬研究的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)自噬與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系，自噬也許能成為內(nèi)異癥治療的一個(gè)新切入點(diǎn)。

自噬（autophagy），意如其名“自己吃自己（self-eating）”，是真核細(xì)胞生物進(jìn)化過程中一個(gè)高度保守的過程。自噬發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中，指一些需降解的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器等胞漿成分被包裹，并最終運(yùn)送至溶酶體降解的過程，降解產(chǎn)生的氨基酸和其他小分子物質(zhì)可被再利用或產(chǎn)生能量。

自噬作為細(xì)胞自身的“資源回收站”，可被視為細(xì)胞的一種生存防御機(jī)制，當(dāng)細(xì)胞處于營(yíng)養(yǎng)缺乏或氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，通過移除錯(cuò)誤折疊及無用的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器及某些細(xì)胞內(nèi)病原體，為細(xì)胞提供能量及維持細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)合成代謝，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

自噬可分為三種：巨自噬（macro-autophagy）、微自噬（micro-autophagy）及分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediatedautophagy）。其中巨自噬即現(xiàn)今眾多研究中的“自噬”，研究最為廣泛，以自噬體的形成為特征，指細(xì)胞內(nèi)過多或異常的細(xì)胞器及其周圍的蛋白質(zhì)和部分細(xì)胞質(zhì)被雙層膜所包裹形成自噬體（autophagosome），隨后自噬體與溶酶體融合并降解其所包裹的內(nèi)容物。

自噬有5大關(guān)鍵過程

（1）自噬泡（phagophore）的形成；（2）Atg5-Atg12-Atg16L復(fù)合物形成并與自噬泡融合；（3）微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubule-associatedprotein light chain3，LC3）由可溶形式（LC3-I）轉(zhuǎn)變?yōu)橹苄问剑↙C3-II），與結(jié)合自噬泡形成自噬體；（4）自噬體捕獲需降解或清除的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等物質(zhì)；（5）自噬體與溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體（Autolysosomes），在自噬溶酶體內(nèi)自噬體內(nèi)層膜，內(nèi)容物在溶酶體內(nèi)被降解。

適度的自噬可維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，異常的自噬則與某些疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生都與細(xì)胞內(nèi)異常物質(zhì)累積過多相關(guān)，如亨廷頓舞蹈病的突變亨廷頓蛋白（Huntingtin，Htt）、帕金森病中由α-synuclien蛋白組成的Lawy小體，由于自噬機(jī)制的缺陷，使這些異常蛋白質(zhì)不能被及時(shí)清除，逐漸在神經(jīng)元中積聚，最終神經(jīng)元功能受損，引起疾病。自噬在腫瘤疾病中的作用仍有爭(zhēng)議，一方面認(rèn)為自噬作為細(xì)胞的一種自我維穩(wěn)機(jī)制可及時(shí)將細(xì)胞內(nèi)的致癌、有害物質(zhì)清除，具有防癌、抑癌作用；另一方面認(rèn)為自噬可保護(hù)癌細(xì)胞，使其可在缺氧、缺血、營(yíng)養(yǎng)缺乏等惡劣環(huán)境中生存或抵抗細(xì)胞毒性藥物，進(jìn)而癌細(xì)胞種植、浸潤(rùn)及化療耐受，具有促癌作用。因此關(guān)于腫瘤疾病自噬的研究近年來頗受關(guān)注。

現(xiàn)今研究發(fā)現(xiàn)自噬受到眾多機(jī)制的調(diào)控，是一個(gè)龐大而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。自噬調(diào)控機(jī)制根據(jù)雷帕霉素敏感蛋白（mammaliantargetof rapamycin,mTOR）的作用可大致分為依賴與非依賴mTOR的自噬調(diào)控機(jī)制。

mTOR為一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、運(yùn)動(dòng)、存活等上游通路的匯合點(diǎn)。根據(jù)對(duì)雷帕霉素（rapamycin）敏感性不同可分為兩種不同的mTOR復(fù)合物：mTORC1、mTORC2。mTORC1是目前研究最廣泛、深入的自噬調(diào)節(jié)中心。mTORC1為自噬的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，當(dāng)mTORC1的上游因子結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物（tuberoussclerosis，TSC）被激活后或使用雷帕霉素，活性TCS1/2能直接抑制mTORC1活性，促進(jìn)自噬發(fā)生。

mTORC1能從多個(gè)方面抑制自噬：（1）磷酸化自噬激活激酶（autophagy-initiatingUNC-5 like autophagy activatingkinas，ULK）中的Ser758位點(diǎn)，抑制ULK激活；（2）抑制AMBRA1（autophagy/beclin1regulator 1）活性而降低ULK1復(fù)合物穩(wěn)定性，阻止自噬發(fā)生；（3）抑制VPS34復(fù)合物（classⅢPI3K，VPS34complex）活性，VPS34復(fù)合物是自噬體形成的關(guān)鍵；（4）可影響轉(zhuǎn)錄因子EB（transcriptionfactor EB ,TFEB）的活性和表達(dá)分布抑制自噬相關(guān)基因的表達(dá)。

磷酸肌醇通路是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的非mTOR自噬調(diào)節(jié)通路。G蛋白偶聯(lián)受體激活磷脂酶C（PLC）可使二磷酸磷酸酯肌醇（PIP2）水解為三磷酸肌醇（IP3）和甘油二脂（DAG），IP3具有抑制自噬作用。因鋰離子制劑具有神經(jīng)元保護(hù)作用而被廣泛運(yùn)用至精神及神經(jīng)疾病的治療中，尤其是神經(jīng)退行性疾病。

在研究鋰離子作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)鋰離子可促進(jìn)細(xì)胞自噬，有助于清除細(xì)胞內(nèi)異常物質(zhì)。鋰離子可通過減少肌醇單磷酸酶（inositolmonophosphatase，IMPase）致使細(xì)胞內(nèi)游離磷脂肌醇（inositol）含量降低，隨之IP3減少，自噬增加，而添加雷帕霉素后IP3的水平并無明顯變化，提示鋰離子的誘導(dǎo)自噬作用并不依賴mTOR。另外，還發(fā)現(xiàn)p38MAPK、Ca2+通路等非mTOR依賴性自噬調(diào)節(jié)通路。

內(nèi)異癥盡管為良性疾病，卻有惡性腫瘤疾病的特征：種植、侵襲、轉(zhuǎn)移，其特點(diǎn)表現(xiàn)為：（1）癥狀和體征與疾病嚴(yán)重程度不成比例；（2）病變廣泛，形態(tài)多樣；（3）具浸潤(rùn)性，可形成廣泛而嚴(yán)重的粘連；（4）具激素依賴性，易復(fù)發(fā)。隨著自噬與腫瘤疾病關(guān)系研究的深入，科研工作者們由此得到啟發(fā)，希望通過對(duì)內(nèi)異癥自噬的研究進(jìn)一步了解內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制，為內(nèi)異癥治療帶來新的突破。

自噬可發(fā)生于子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞胞漿中，通過比較不同時(shí)期的子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)早、中、晚分泌期子宮內(nèi)膜自噬標(biāo)記蛋白LC3-II表達(dá)水平分別是早增殖期內(nèi)膜的2.85、4.22、5.88倍，晚增殖期內(nèi)膜LC3-II蛋白表達(dá)量亦高于早增殖期內(nèi)膜，表示內(nèi)膜細(xì)胞自噬水平隨著子宮內(nèi)膜周期性改變而變化，且內(nèi)膜細(xì)胞自噬變化趨勢(shì)與內(nèi)膜細(xì)胞凋亡相一致。

子宮內(nèi)膜的周期性改變是由于體內(nèi)雌、孕激素水平改變直接引起的，故內(nèi)膜細(xì)胞自噬隨著月經(jīng)周期而變化這一現(xiàn)象提示雌、孕激素參與調(diào)控子宮內(nèi)膜細(xì)胞自噬，這一猜想通過體外實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)：Choi等在內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)體系中添加雌、孕激素模擬月經(jīng)周期激素變化，發(fā)現(xiàn)雌、孕激素共培養(yǎng)組（分泌期）及雌、孕激素撤退組（月經(jīng)期）的內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞胞漿中自噬小體數(shù)量明顯多于單純雌激素培養(yǎng)組（增殖期）。

正常上皮細(xì)胞的存活依賴于細(xì)胞間和細(xì)胞與細(xì)胞間質(zhì)的信號(hào)傳遞，上皮細(xì)胞自原位脫落后便會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡，此現(xiàn)象稱為“失巢凋亡（anoikis）”。內(nèi)異癥患者的內(nèi)膜細(xì)胞從子宮內(nèi)膜脫落后能繼續(xù)存活并在“異地”成功種植可能與其自噬機(jī)制異常有關(guān)：將月經(jīng)周期中各階段正常內(nèi)膜與異位內(nèi)膜相比較，正常內(nèi)膜細(xì)胞的自噬水平可因雌孕激素周期性改變而變化，而異位內(nèi)膜組織細(xì)胞自噬水平在增殖期和分泌期皆未見明顯改變，即異位內(nèi)膜組織失去了對(duì)雌孕激素的正常反應(yīng)性，說明異位內(nèi)膜細(xì)胞的自噬機(jī)制可能異于正常內(nèi)膜；

Beclin-1由BECN1基因編碼，是酵母Atg6基因的同源，參與哺乳動(dòng)物自噬體的形成過程，可視為一種自噬標(biāo)記物，有研究發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜組織的Beclin-1mRNA、蛋白表達(dá)量皆顯著低于正常內(nèi)膜組織；Ruiz等構(gòu)建內(nèi)異癥小鼠模型后比較模型鼠異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜組織的差異，發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜的LC3-II蛋白及Atg4b（Autophagyrelated gene4b）、Atg5、Beclin-1等多種與自噬過程相關(guān)的基因表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其在位內(nèi)膜；Mei等通過遷移電鏡觀察細(xì)胞質(zhì)中自噬體數(shù)量評(píng)估自噬水平，發(fā)現(xiàn)源于異位內(nèi)膜的基質(zhì)細(xì)胞自噬體數(shù)量明顯少于正常內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞。

上述研究結(jié)果表明相較于正常內(nèi)膜組織，異位內(nèi)膜細(xì)胞自噬水平是下降的，低水平的細(xì)胞自噬可能有助于減少細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的追捕，從而內(nèi)膜細(xì)胞在“異位”得以生存。另一方面，Allavena等發(fā)現(xiàn)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥組織LC3-II蛋白及多種自噬相關(guān)基因mRNA（如Atg7、Atg14、Belcin-1）表達(dá)皆明顯高于正常內(nèi)膜，他們認(rèn)為自噬水平增加可為在“異位”的內(nèi)膜細(xì)胞提供物質(zhì)和能量，有助于內(nèi)膜細(xì)胞適應(yīng)子宮以外的環(huán)境，維持細(xì)胞存活，進(jìn)而發(fā)生種植、浸潤(rùn)。

郎景和教授根據(jù)內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜與正常人在位子宮內(nèi)膜基因表達(dá)等方面存在的差異，提出“在位內(nèi)膜決定論”，認(rèn)為不同個(gè)體（患者與非患者）經(jīng)血逆流或經(jīng)血中的內(nèi)膜碎片能否在“異地”黏附、侵襲、生長(zhǎng)，在位內(nèi)膜是關(guān)鍵，在位內(nèi)膜的差異是根本差異，是發(fā)生內(nèi)異癥的決定因素，經(jīng)血逆流只是實(shí)現(xiàn)這一由潛能到發(fā)病的橋梁。

近年關(guān)于內(nèi)異癥自噬的研究從側(cè)面體現(xiàn)了這一理論：已有多個(gè)研究結(jié)果皆提示內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜細(xì)胞自噬水平明顯低于正常內(nèi)膜細(xì)胞，且在位內(nèi)膜組織的Beclin-1蛋白表達(dá)量與患者的血清CA125值呈負(fù)相關(guān)，即CA125越高，在位內(nèi)膜組織細(xì)胞自噬水平越低。

子宮內(nèi)膜異位癥為激素性依賴疾病，雌激素可促使異位內(nèi)膜組織細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞凋亡，而內(nèi)膜異位組織失去對(duì)孕激素正常反應(yīng)性，這一現(xiàn)象稱為“孕激素抵抗”，孕激素抵抗是部分內(nèi)異癥患者孕激素治療效果欠佳的原因之一。正常內(nèi)膜組織受到孕激素作用后，內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞旁分泌細(xì)胞因子作用于上皮細(xì)胞，使其表達(dá)17β羥固醇脫氫酶，促進(jìn)雌二醇（estrogen，E2）轉(zhuǎn)化成雌酮（estrone，E1）。

內(nèi)膜異位組織由于孕激素受體表達(dá)異常，在孕激素刺激下細(xì)胞因子分泌減少，17β羥固醇脫氫酶表達(dá)降低，雌二醇難以轉(zhuǎn)化為雌酮導(dǎo)致大量雌二醇局部累積，促進(jìn)內(nèi)異癥疾病發(fā)展。在腫瘤疾病中，CXCR4與其特異性配體CXCL12（stromal-derivedfactor1，SDF-1）可通過旁分泌形式作用促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

有研究發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜細(xì)胞CXCR4基因及蛋白表達(dá)水平明顯高于在位內(nèi)膜及正常內(nèi)膜，而且雌激素可誘使內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分泌CXCL12（stromal-derivedfactor1，SDF-1）分泌增加，CXCL12與其受體CXCR4結(jié)合后，激活NF-κB通路，mTOR活性增加，細(xì)胞自噬受到抑制，細(xì)胞凋亡率下降。局部雌激素累積、孕激素抵抗及自噬機(jī)制異?？赡苁钱愇话Y疾病浸潤(rùn)發(fā)展、治療效果欠佳的原因。

近年來已有學(xué)者嘗試針對(duì)自噬過程干擾內(nèi)異癥疾病發(fā)展。新型孕激素類藥物的開發(fā)為內(nèi)異癥治療帶來了新希望，其中地諾孕素（dienogest）對(duì)內(nèi)異癥治療效果尤為受到關(guān)注。地諾孕素同時(shí)具有19-去甲睪丸酮衍生物和孕酮衍生物雙重效應(yīng)，有抗雌激素和低的抗雄激素活性，無雌激素、雄激素、糖皮質(zhì)激素和抗鹽皮質(zhì)激素活性。在體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，地諾孕素可同時(shí)下調(diào)PI3K通路和ERK1/2通路，抑制mTOR活性，促使異位內(nèi)膜組織細(xì)胞自噬增強(qiáng)后，細(xì)胞凋亡率亦明顯增加，而傳統(tǒng)孕激素藥物孕酮?jiǎng)t無此效果。最新的研究發(fā)現(xiàn)抗瘧藥物羥氯喹除了有免疫調(diào)節(jié)作用，還可作為一種自噬調(diào)節(jié)劑對(duì)內(nèi)異癥產(chǎn)生治療作用。在內(nèi)異癥小鼠模型中，對(duì)比安慰劑組，羥氯喹可增加異位內(nèi)膜細(xì)胞的LC3-II蛋白表達(dá)量，減少腹腔內(nèi)異灶數(shù)量及擾亂異位內(nèi)膜細(xì)胞的排列形態(tài)。