非常高興有幸邀請(qǐng)到楊艷敏教授和江晨恩教授一起探討NOAC的應(yīng)用與管理。我們知道，房顫是一種老年病，很多合并房顫的患者年齡在70歲左右。首先請(qǐng)問(wèn)江教授，NOAC用于老年人有什么優(yōu)勢(shì)？

老年人抗凝最擔(dān)心的問(wèn)題是出血，華法林最被詬病、最嚴(yán)重的副作用就是顱內(nèi)出血。老年人應(yīng)用華法林，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）很難控制在治療窗內(nèi)，所以更推薦老年人應(yīng)用NOAC。但75歲以上老年人應(yīng)用必須強(qiáng)調(diào)低劑量，亞洲數(shù)據(jù)也支持這一點(diǎn)；（與華法林相比，）低劑量抗凝可大幅減少老年人顱內(nèi)出血和缺血性卒中事件。

劉少穩(wěn)教授：是否老年人選用NOAC的優(yōu)先級(jí)別更高一些？

應(yīng)用NOAC需考慮患者腎功能，腎功能不全或有損害的情況下（老年人居多），如何應(yīng)用？

腎功能不全患者的抗凝治療也是一個(gè)較受關(guān)注的話題，因?yàn)榇祟惢颊叱ㄋㄈL(fēng)險(xiǎn)增加外，出血風(fēng)險(xiǎn)也增加。華法林基本從肝臟代謝，而NOAC多由腎臟代謝，但是對(duì)于輕中度腎功能不全患者，NOAC與華法林相比，在療效、出血及安全性方面優(yōu)勢(shì)仍非常顯著。當(dāng)然，對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全，尤其是肌酐清除率<30ml>

房顫合并冠心病時(shí)，如何進(jìn)行聯(lián)合抗栓治療，請(qǐng)江教授談?wù)勀目捶ā?/p>

過(guò)去阿司匹林在抗栓治療中應(yīng)用廣泛，被認(rèn)為既有效又安全。但阿司匹林主要抗動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)血栓，對(duì)靜脈血栓、房顫類血栓作用不大。由于雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓治療會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，房顫合并冠心病時(shí)需重新考慮抗栓治療，既要兼顧抗栓，又要考慮出血風(fēng)險(xiǎn)。目前的專家共識(shí)是，抗栓超過(guò)1年，僅保留抗凝治療；抗栓短于1年，盡早去掉阿司匹林，縮短三聯(lián)治療時(shí)間，推薦應(yīng)用氯吡格雷及低劑量華法林或NOAC雙聯(lián)抗栓治療。需要說(shuō)明的是，這是專家意見(jiàn)，臨床試驗(yàn)并未證實(shí)。亞洲人群出血風(fēng)險(xiǎn)較高，是否優(yōu)先選用某種抗凝藥尚無(wú)定論，從現(xiàn)有證據(jù)來(lái)看，目前幾種抗凝藥均可應(yīng)用，優(yōu)先選擇低劑量。

以前冠心病合并房顫時(shí)一般建議置入金屬裸支架（BMS），但隨著新型藥物洗脫支架（DES）的使用，血栓發(fā)生率降低，已逐漸推薦置入第二代DES，尤其是在亞洲地區(qū)，是否已不再考慮BMS？

與BMS相比，使用新一代DES可縮短雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間，支架相關(guān)血栓和缺血事件也更少，房顫合并冠心病情況下更推薦新一代DES，目的如江教授所說(shuō)，盡快縮短三聯(lián)或雙聯(lián)抗栓時(shí)間，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)內(nèi)房顫治療中阿司匹林的應(yīng)用還相當(dāng)普遍，而其在美國(guó)和歐洲指南中的推薦等級(jí)不斷下降，今年歐洲指南將其列為III類，請(qǐng)兩位教授談?wù)剬?duì)此的看法。

過(guò)去我們高估了阿司匹林的有效性，低估了風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，與阿哌沙班相比，其顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更高。所以我建議，房顫患者如非必要可去掉阿司匹林。

在中國(guó)房顫注冊(cè)研究中，我國(guó)房顫患者應(yīng)用阿司匹林的比例相當(dāng)高，如江教授所說(shuō)，其中還存在很多誤區(qū)。雖然大家接受阿司匹林的療效并不比抗凝藥更好，但普遍認(rèn)為它更安全。實(shí)際上，真實(shí)世界的注冊(cè)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單用或雙聯(lián)抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)很高，并不比NOAC療效更好，且安全性無(wú)保障，這是近年來(lái)房顫卒中預(yù)防方面阿司匹林地位逐漸下降的重要原因。另一方面，NOAC安全性更好，這也是指南更推薦NOAC的重要原因。

有卒中史患者，應(yīng)如何選擇NOAC？

關(guān)于NOAC的4項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中，有卒中史患者約占20%，這類患者絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高，結(jié)果顯示NOAC仍有效，所以對(duì)高?；颊吒鼜?qiáng)調(diào)應(yīng)用NOAC。但需注意，根據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，4項(xiàng)研究均把發(fā)病14天之內(nèi)的急性缺血性卒中患者排除在外。不過(guò)，歐洲指南新建議，如無(wú)腦出血而只是單純?nèi)毖宰渲?，建議及早應(yīng)用，即所謂的“13612法則”（短暫性腦缺血發(fā)作者1天、小卒中者3天、中型卒中者6天、大卒中者12天后開始抗凝治療），這也是專家意見(jiàn)。

腦卒中后血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)均增高，對(duì)于腦出血患者，NOAC是否有特殊價(jià)值？

NOAC能夠得到指南優(yōu)先推薦，最重要的原因是安全性更高，這對(duì)有腦出血史的患者意義重大。盡管不同新型口服抗凝藥在減少大出血方面有差別，但在減少顱內(nèi)出血方面一致優(yōu)于華法林。所以，對(duì)于有過(guò)顱內(nèi)出血的患者，如果有非常強(qiáng)的抗凝治療指征，NOAC比傳統(tǒng)抗凝藥更有優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，有腦出血史患者是否能重新啟用抗凝藥是一個(gè)非常復(fù)雜的問(wèn)題，需考慮栓塞、出血以及出血病因是否得到糾正等多種因素，保證患者后續(xù)治療的安全性。

有腦出血史患者的抗凝治療非常復(fù)雜，所有抗凝試驗(yàn)中均排除有自發(fā)性腦出血的患者，治療例數(shù)非常少。近十多年關(guān)于華法林的研究發(fā)現(xiàn)，即使有過(guò)腦出血的房顫患者，如果卒中風(fēng)險(xiǎn)高，仍然建議應(yīng)用華法林抗凝，因?yàn)榻^對(duì)獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，死亡率降低，重點(diǎn)是如何選擇患者。從臺(tái)灣35萬(wàn)例房顫患者的數(shù)據(jù)來(lái)看，有腦出血史的患者，如果CHA2DS2-VASc評(píng)分≥6分，則華法林抗凝治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)；如果CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分，則NOAC抗凝治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。所以，一般急性腦出血患者2~4周后建議抗凝治療。不過(guò)，這是一項(xiàng)回顧性分析，很難有前瞻性研究來(lái)支持。

亞洲房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)用華法林抗凝的獲益不如歐美人群明顯。那么，NOAC對(duì)亞洲人群是否具有特殊價(jià)值？

我常說(shuō)華法林是上帝給西方人的特別禮物，治療窗內(nèi)華法林可降低卒中風(fēng)險(xiǎn)64%，降低總死亡風(fēng)險(xiǎn)26%，效果非常好。但亞洲人群應(yīng)用時(shí)，由于飲食、基因等影響，很難控制治療窗，即使控制良好，也無(wú)法大幅減少顱內(nèi)出血。相反，NOAC在亞洲人群中的獲益遠(yuǎn)超西方人群，亞洲地區(qū)應(yīng)重新認(rèn)識(shí)房顫抗凝及NOAC，積極推廣應(yīng)用。在不久的將來(lái)，NOAC或可大幅取代華法林。

如果說(shuō)華法林是上帝給西方人的禮物，NOAC更像是上帝給亞洲人的禮物，亞洲人應(yīng)用NOAC減少卒中和出血效果遠(yuǎn)優(yōu)于非亞洲人群，鑒于種族、基因特點(diǎn)等原因，NOAC可能比華法林更適合亞洲人群。

什么情況下應(yīng)選擇NOAC，或應(yīng)從華法林轉(zhuǎn)為NOAC，歐美指南均有一些建議。2014年美國(guó)指南建議，INR不穩(wěn)定時(shí)轉(zhuǎn)用NOAC；2016年歐洲指南甚至建議，只要能用NOAC的患者均將其作為首選。對(duì)于亞洲房顫人群的NOAC應(yīng)用，江教授有什么建議？

NOAC的地位越來(lái)越高，在亞洲尤其如此。控制再好的華法林都不如NOAC，應(yīng)用華法林時(shí)INR再穩(wěn)定，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，這是華法林地位下降而NOAC地位提升的原因。所以我非常推薦，在亞洲只要能用便首選NOAC。另外，華法林的禁忌證較多，與很多綠色食材具有相互作用，患者生活質(zhì)量較差，而NOAC與食物無(wú)相互作用，所以NOAC在生活質(zhì)量管理方面更有優(yōu)勢(shì)。亞洲人群該選哪種NOAC，尚無(wú)頭對(duì)頭研究，無(wú)法確定哪種更好，但可以說(shuō)任一種NOAC均比華法林好。

NOAC可減少顱內(nèi)出血，但卻增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該如何選擇患者，如何進(jìn)行管理？當(dāng)患者應(yīng)用抗凝藥物發(fā)生出血，指南建議進(jìn)行近期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并重新選擇抗凝藥。重新啟用抗凝藥時(shí)，不同藥物應(yīng)如何選擇？

與華法林相比，NOAC的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較低，但消化道出血發(fā)生率較高，這與藥物代謝特點(diǎn)有關(guān)。因?yàn)镹OAC在下消化道尤其是腸道的藥物活性和濃度較高，可能增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，但實(shí)際上，臨床不良結(jié)局主要是大出血和顱內(nèi)出血。當(dāng)然，消化道出血也是需要關(guān)注的問(wèn)題，在應(yīng)用中要評(píng)價(jià)消化系統(tǒng)出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)患者采取預(yù)防性治療策略。雖然全球人群數(shù)據(jù)顯示，NOAC增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，但在亞洲人群中并無(wú)這種傾向。消化道出血的發(fā)生可能存在種族差異，亞洲人群應(yīng)用NOAC與華法林相比并不增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。

非常同意楊教授所說(shuō)。從全球數(shù)據(jù)來(lái)看，一些標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOAC會(huì)增加胃腸道出血，但亞洲數(shù)據(jù)顯示，其風(fēng)險(xiǎn)比華法林低，甚至比西方相同劑量的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)低，這是NOAC的又一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。補(bǔ)充一點(diǎn)，服用華法林的胃腸道出血患者常因出血而停藥，但實(shí)際上這類患者是高危人群，近期文獻(xiàn)提到，此類患者必須重新啟用抗凝藥，最好時(shí)機(jī)是停藥1~2周后。根據(jù)專家意見(jiàn)，1周內(nèi)重啟抗凝，絕對(duì)增加再出血風(fēng)險(xiǎn)，但超過(guò)2周甚至1個(gè)月后重啟，則增加栓塞風(fēng)險(xiǎn)。所以，在1~2周時(shí)間窗及早啟用抗凝治療，并停用不必要的抗血小板藥和止痛藥，患者胃腸道出血再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，缺血性卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)也大幅降低。

目前4種NOAC均只有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究（RCT），而真實(shí)世界數(shù)據(jù)可能對(duì)NOAC的臨床應(yīng)用提供更多的幫助。兩位教授能否結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)及最近的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，談一談NOAC的臨床應(yīng)用。

NOAC的效果在真實(shí)世界和臨床試驗(yàn)中差別不大，但需要注意的是，真實(shí)世界數(shù)據(jù)的干擾因素較多，不能作為真正的指南依據(jù)。真實(shí)世界的數(shù)據(jù)只是輔助，還應(yīng)以臨床試驗(yàn)為標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)結(jié)果的參考價(jià)值可能優(yōu)于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)是對(duì)RCT非常重要的補(bǔ)充，且更貼近臨床更加復(fù)雜的實(shí)際情況。無(wú)論RCT還是真實(shí)世界數(shù)據(jù)，均增加了我們對(duì)NOAC應(yīng)用的信心。如香港數(shù)據(jù)將NOAC與華法林進(jìn)行了直接對(duì)照，即使真實(shí)世界中華法林控制得非常好，NOAC達(dá)比加群的卒中、顱內(nèi)出血發(fā)生率及全因死亡率仍低于華法林。所以，真實(shí)世界數(shù)據(jù)或可提供更多、更進(jìn)一步的補(bǔ)充信息。

無(wú)疑，NOAC出現(xiàn)和臨床應(yīng)用給房顫患者帶來(lái)很多獲益，臨床應(yīng)用中要加強(qiáng)管理，包括這次談到的不同臨床情況下如何應(yīng)用，發(fā)生出血后如何管理等問(wèn)題。感謝兩位嘉賓給我們帶來(lái)很多有關(guān)NOAC的知識(shí)。