兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是一種具有遺傳特征的原發(fā)性心電疾病，以運(yùn)動或激動后出現(xiàn)暈厥、猝死為主要臨床表現(xiàn)，多無器質(zhì)性心臟病，好發(fā)于年輕人群，具有較高的致死性，因而了解和掌握CPVT的臨床特點(diǎn)、治療策略十分必要，本文將就CPVT得相關(guān)問題進(jìn)行闡述。

1.概 述

交感神經(jīng)系統(tǒng)的突然激活能使有心臟疾病患者產(chǎn)生一系列的致命性心律失常，這些心臟疾病既包括后天獲得性疾病，例如心肌缺血和心力衰竭，又包括遺傳性致心律失常性疾病，例如長QT綜合征。而另有一些患者在無任何心臟結(jié)構(gòu)及心電圖異常的情況下，兒茶酚胺仍能誘發(fā)室性心律失常，這就是兒茶酚胺敏感性室速。

早在1975年Reid就描述了此病的臨床現(xiàn)象， 1978年由Coumel等^[1]報道了這類疾病不僅表現(xiàn)為室速、暈厥和猝死，還發(fā)現(xiàn)部分患者有家族聚集現(xiàn)象，但也有散發(fā)的病例。他們把具有這種臨床特征的疾病稱為兒茶酚胺敏感性多形性室速。Coumel總結(jié)的CPVT具有三個典型特征：①心律失常的發(fā)生與腎上腺素分泌增多（運(yùn)動或情緒激動）有關(guān)；②心律失常發(fā)生時表現(xiàn)為典型的雙向性室速，而在休息時心電圖無明顯異常；③心臟結(jié)構(gòu)正常。

CPVT被認(rèn)為是一種遺傳性相關(guān)性心律失常，它的病理生理學(xué)機(jī)制已經(jīng)越來越多的被闡明。

2.遺傳學(xué)特征

目前的研究證明CPVT具有家族聚集現(xiàn)象，屬于遺傳性疾病，其遺傳模式有兩種：常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。

2.1.常染色體顯性遺傳性兒茶酚胺敏感性多形性室速

1995年Leenhardt報道了第一個家族性CPVT，其表型分布符合常染色體顯性遺傳模式。Scan等對兩個兒茶酚胺敏感性多形性室速的大家系進(jìn)行了基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)該病的致病基因位于染色體1q42-4，其突變基因編碼RyR2。此后，Prior又報道了4例CPVT患者存在RyR2基因突變，進(jìn)一步證實(shí)常染色體顯性遺傳性CPVT與RyR2基因突變有關(guān) 。隨后Laitinen等的研究再次證實(shí)RyR2受累是CPVT的原因。RyR2突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性CPVT多見，先證者中約有50％存在RyR2的基因突變，

RyR2基因表達(dá)的RyR2通道主要分布在心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上，主要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞漿內(nèi)游離鈣離子濃度與平衡的，影響興奮收縮偶聯(lián)^[4]。研究表明，機(jī)體內(nèi)兒茶酚胺水平的升高，可使突變的RyR2通道出現(xiàn)過度開放，導(dǎo)致舒張期肌漿網(wǎng)大量的鈣離子外漏，使細(xì)胞胞漿內(nèi)的鈣離子異常增加，導(dǎo)致鈣超載，誘發(fā)延遲后除極。

近來，越來越多的RyR2突變位點(diǎn)被報道，該基因的突變與不典型或隱匿性致心律失常性右室發(fā)育不良（AVRD2）有關(guān) ，提示RyR2-CPVT和AVRD2可能是等位基因性疾病，它們有一些相似的臨床表現(xiàn)，均表現(xiàn)為交感激活狀態(tài)時室速、室顫發(fā)生。

2.2 常染色體隱性遺傳性兒茶酚胺敏感性多形性室速

2001年，Lahat等首次報道了具有常染色體顯性遺傳特征的CPVT，通過對7個有血緣關(guān)系的貝多因人家族的研究，并發(fā)現(xiàn)該型CPVT和貯鈣蛋白2（CASQ2）基因的保守區(qū)突變有關(guān)，這一基因突變位于染色體1p23-21上。該突變基因編碼CASQ2編碼肌集鈣蛋白（calsequestrin），它是心臟的一種高表達(dá)蛋白。肌集鈣蛋白是一種鈣連接蛋白，位于心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)的終末池上，能和大量的鈣結(jié)合，具有中等的親和力。這些突變似乎是干擾了鈣離子和貯鈣蛋白的結(jié)合, 從而在運(yùn)動時引起游離鈣從肌漿網(wǎng)中滲漏, 而兒茶酚胺則是通過驅(qū)動RyR2的開放發(fā)揮作用。在高加索家族中又報道了少量的突變基因。有意義的是，目前為止大部分被診斷為CASQ2缺陷的患者，只有當(dāng)患者一對等位基因都異常時才出現(xiàn)臨床病理表現(xiàn)；而雜合子患者的突變基因幾乎不表達(dá)。因?yàn)槟菞l未受損的染色體，由CASQ2編碼蛋白的功能得以代償，而不表現(xiàn)出鈣連接功能的異常。CASQ2蛋白功能的在調(diào)節(jié)心肌鈣釋放中起著重要的作用 。

實(shí)驗(yàn)研究顯示RyR2通道和CASQ2蛋白功能異?？墒剐募〖?xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)發(fā)生異常，使膜電位出現(xiàn)劇烈的震蕩和延遲后除極。

3.臨床表現(xiàn)

由運(yùn)動或情緒激動誘發(fā)的暈厥往往是CPVT患者的首發(fā)表現(xiàn)，但在一些原先無癥狀的患者中，心源性猝死也可為首發(fā)表現(xiàn)。家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大概30％的患者家系中一個或多個成員有早期猝死史，猝死多數(shù)發(fā)生在兒童期，但也可見較晚期的猝死（20歲以后）。在沒有心臟結(jié)構(gòu)異常的患者發(fā)生猝死，尸檢后往往診斷為特發(fā)性室顫。

在大多數(shù)情況下，即使患者直到成年期才發(fā)病，但實(shí)際上癥狀在兒童早期就已存在。Leenhardt等研究表明，CPVT患者首發(fā)癥狀出現(xiàn)在7.8±4年。

3.1 RyR2相關(guān)的兒茶酚胺敏感性多形性室速的表現(xiàn)型

在臨床診斷的CPVT中，發(fā)現(xiàn)大概50％的患者有RyR2突變。存在RyR2基因缺陷的CPVT患者的發(fā)病年齡小，平均8±2歲，并且男性患者在年輕時心臟事件的危險性很高（RR=4.2）。

RyR2相關(guān)性CPVT并非都表現(xiàn)為雙向性室速，先證者中大概有40％的患者表現(xiàn)為多形性室速。與RyR2突變患者相比，兩組患者心臟事件的發(fā)生率并無差異，心臟事件大多數(shù)發(fā)生在兒童期，20歲之內(nèi)60％以上的患者有過至少一次心臟事件（暈厥或心臟驟停）。

3.2 CASQ2相關(guān)的兒茶酚胺敏感性多形性室速的表現(xiàn)型

由于存在CASQ2突變的患者數(shù)量有限，無法比較RyR2相關(guān)的CPVT和CASQ2相關(guān)的CPVT。資料表明，CASQ2相關(guān)的CPVT缺乏雙向性室速，除此之外，CASQ2相關(guān)的CPVT同RyR2相關(guān)的CPVT的臨床特征相同。CASQ2相關(guān)的CPVT常表現(xiàn)為高度不規(guī)則和多形性的室速。Lahat等最初報道的病例中發(fā)現(xiàn)QT間期輕度延長，但這一特征在隨后的病例中沒有被證實(shí)。有CASQ2突變的患者沒有任何臨床證據(jù)表明存在右室結(jié)構(gòu)異常^[6]。

4.心電圖表現(xiàn)

4.1靜息心電圖

CPVT患者靜息時心電圖無明顯異常，有部分患者表現(xiàn)為輕度竇性心動過緩，但也有少部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的竇性心動過緩、竇性停搏或房室阻滯 ^[2]

4.2 運(yùn)動心電圖

（1）在運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)時心律紊亂的出現(xiàn)是高度可重復(fù)的，心律失常的心率閾值一般在120～130bpm。

（2）隨著運(yùn)動負(fù)荷的增加，室性心律失常也變得越來越復(fù)雜，從單個室早到室早二聯(lián)律，最后發(fā)展為非持續(xù)性室速。如果患者繼續(xù)運(yùn)動，室速持續(xù)時間也將增加，最終變成持續(xù)性的室速，如果運(yùn)動不停止最終會演變?yōu)槭翌潯?/p>

其室速常常表現(xiàn)為多形性或雙向性，雙向性室速（相鄰的QRS波電軸呈180度的轉(zhuǎn)換）是CPVT相關(guān)性心律失常的典型特征。當(dāng)發(fā)生雙向性室速時應(yīng)該與洋地黃中毒狀態(tài)相鑒別。

雙向性室速的特征：①同一導(dǎo)聯(lián)出兩種形態(tài)的寬QRS 波群( 時限≥0.12s) , 其額面電軸呈左偏、右偏交替出現(xiàn)（圖1B）; ②V₁ 導(dǎo)聯(lián)常呈右束支阻滯形。而部分CPVT 患者發(fā)生雙向性室速時的QRS 波群交替僅在部分導(dǎo)聯(lián)表現(xiàn)顯著, 應(yīng)結(jié)合多導(dǎo)聯(lián)分析。

雙向性室速的發(fā)生機(jī)制: ①單源心室異位激動起源于左束支分叉處, 激動沿左前、左后分支交替下傳； ②折返機(jī)制: 單源心室異位起搏點(diǎn)在心室內(nèi)折返, 并有2 個出口, 分別靠近左前、左后分支部位;  ③觸發(fā)活動: 當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起延遲后除極時( 如洋地黃中毒、CPVT等) , 心室壁內(nèi)、外3 層心肌均能成為室性異位激動的起源點(diǎn)( 主要源自外層心肌) , 外層和內(nèi)層心肌的異位起搏點(diǎn)常交替發(fā)放沖動, 使其激動心室壁的順序相反, 心電則圖表現(xiàn)為QRS 波主波方向相反的交替; ④心室雙源異位起搏點(diǎn)交替發(fā)放沖動, 互不干擾, 這種可能性較小。雙向性室速臨床少見, 洋地黃、烏頭堿中毒時可見。

近來研究表明，CPVT患者也可沒有QRS向量規(guī)律的變化，而表現(xiàn)為不規(guī)則的多形性室速。

（3）在運(yùn)動試驗(yàn)中常常頒發(fā)快速房性心律失常，如房撲、房顫，并且多發(fā)生在室速、室顫出現(xiàn)之前

與長QT綜合征和Brugada綜合征不同，CPVT患者由運(yùn)動誘發(fā)的非持續(xù)性室上性心動過速比較常見。有些資料顯示CPVT患者運(yùn)動時，血清中的兒茶酚胺濃度尚無明顯增加時，即可出現(xiàn)房性或室性心律失常，說明CPVT患者心房和心室對生理性交感神經(jīng)的激動敏感性增加。

5 診斷依據(jù)與方法

5.1. 診斷依據(jù)

（1）心律失常的發(fā)生與腎上腺素分泌增多（運(yùn)動或情緒激動）有關(guān)；

（2）心律失常發(fā)生時表現(xiàn)為典型的雙向性室速，而在休息時心電圖無明顯異常；

（3）心臟結(jié)構(gòu)正常。

  5.2.診斷方法：

（1）運(yùn)動試驗(yàn)：在CPVT患者運(yùn)動能高度可重復(fù)誘發(fā)心律失常，故可用于診斷、調(diào)整藥物劑量和監(jiān)測病情。

（2）心臟電生理檢查: 心臟程序刺激一般不能誘發(fā)CPVT，故對于該病的診斷和危險分層沒有幫助。

（3）藥物激發(fā)試驗(yàn)：去甲腎上腺素或腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)有助于臨床診斷，有文獻(xiàn)報道腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)的陽性率高于運(yùn)動試驗(yàn)。

（4）其他：動態(tài)心電圖、植入式環(huán)形記錄器等長程檢測有助于檢出CPVT。

（5）遺傳學(xué)檢查：CPVT是一種遺傳性疾病，所以致病基因的篩查是十分必要的。

 6 鑒別診斷

在運(yùn)動或激動后出現(xiàn)室速、室顫的疾病很多，如:長QT綜合征、短QT綜合征、致心律失常性右室發(fā)育不良、急性心肌缺血、心功能不全等，而洋地黃或?yàn)躅^堿中毒也可出現(xiàn)雙向性室速。急性心肌缺血和心功能不全的患者均為嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病，通過及時檢測心電圖、心肌生化標(biāo)志物和心臟超聲心動圖可以明確診斷。

6.1.長QT綜合征（LQTs）：目前長QT綜合征可分為10種基因型，而以LQT1、LQT2、LQT3占絕大多數(shù)，其中LQT1和LQT2均可在交感激活狀態(tài)出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速、室顫，特別LQT1為典型的運(yùn)動誘發(fā)室速、室顫，因而在臨床中需要與CPVT鑒別，特別是一些兒童和間歇性QT間期延長的患者應(yīng)高度警惕。二者最根本的鑒別點(diǎn)在于LQTs存在QT間期延長，典型的室速圖形LQTs呈尖端扭轉(zhuǎn)型，CPVT呈雙向性，但兩者均可出現(xiàn)多形性室速，此時則需要進(jìn)行心電圖的長程記錄，排除長QT間期患者。

6.2.致心律失常性右室心肌病（ARVC）：是以右室（偶有左室受累）纖維脂肪浸潤、伴有起源于右室的致命性心律失常為特征的疾病，長于運(yùn)動后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性心悸、暈厥、猝死，診斷的依據(jù)是病理可見纖維脂肪浸潤，影像學(xué)檢查可見右室擴(kuò)張、脂肪組織浸潤和室壁運(yùn)動異常，心電圖右胸導(dǎo)聯(lián)可見epsilon波。而CPVT靜息時心電圖通常正常，無心臟結(jié)構(gòu)異常。但由于ARVC早期的患者以心律失常為主要表現(xiàn)，心臟結(jié)構(gòu)異常不足以被影像學(xué)檢查證實(shí)時，則給二者的鑒別診斷帶來一定的難度。

7.治療

有限的經(jīng)驗(yàn)表明，胺碘酮和Ⅰ類抗心律失常藥治療無效。

7.1 β受體阻滯劑是治療CPVT的基石

目前大部分臨床試驗(yàn)證實(shí)β受體阻滯劑對大多數(shù)的CPVT患者是有效的。β受體阻滯劑應(yīng)用僅限于RyR2相關(guān)的CPVT和沒有已知突變基因的CPVT患者^[7]，而在CASQ2相關(guān)的CPVT中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限。

7.2   ICD治療

長期足量的β受體阻滯劑治療能防止一些患者再次出現(xiàn)暈厥。但是，大概有40％的患者即使通過反復(fù)的運(yùn)動試驗(yàn)進(jìn)行藥物優(yōu)化治療，仍不能滿意的控制心律失常的發(fā)生。這時，ICD治療可能是有用的，因?yàn)橛凶C據(jù)表明，在接受藥物治療的患者應(yīng)用ICD，平均隨訪2年，有一半患者在此期間同時接受過ICD的治療。2006年ESC/AHA/ACC頒布的室性心律失常和心臟性猝死防治指南將CPVT發(fā)生過心臟驟停者列為ICD治療的I類適應(yīng)證，而服用β受體阻滯劑期間出現(xiàn)暈厥的CPVT患者列為ICD治療的IIa類適應(yīng)證。

7.3 射頻消融：臨床經(jīng)驗(yàn)尚十分有限，有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證與評價。

CPVT的分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)其與細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)控的異常有關(guān)。而且，基因檢測對該病患者的診治至關(guān)重要。癥狀發(fā)生前獲得該病的遺傳學(xué)診斷可以及時對這種高致命性的疾病進(jìn)行預(yù)防，并采取生活方式的改變。因?yàn)榇嬖谟行У刂委煼椒?，故對疑似患者的早期診斷和治療是非常重要的。如果診斷RyR2突變，可以進(jìn)行性別危險分層。證據(jù)表明，男性患者預(yù)后更差，所以對這組人群應(yīng)進(jìn)行更有效的監(jiān)測和更積極地治療。