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抗生素在中國的發(fā)展使用 （一）歷史沿革 自從1929年弗萊明發(fā)現青霉素以來，近一個世紀以來，人們通過生物合成和化學半合成的方法制備了一系列藥代動力學性質更佳、療效更高的抗生素衍生物, 用于治療各種細菌感染及其它疾病，已成為目前世界醫(yī)藥中消費量最大、臨床上使用在最廣泛的一類重要藥品。新中國成立之前，我國臨床上使用的青霉素完全依賴進口。解放后，國家對醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展高度重視, 到20世紀50～70年代，我國已研究出青（青霉素）、鏈（鏈霉素）、土（土霉素）、四（四環(huán)素）這四大抗生素的發(fā)酵、提煉新工藝，到目前為止，我國已經成為抗生素的生產和出口大國［1］。 （二）常見抗生素種類及特點 抗生素是一種具有殺滅或抑制細菌生長的藥物，一般指由細菌、霉菌或其他微生物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其他活性的物質。按照化學結構劃分，可分為β-內酰胺類、大環(huán)內酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、酰胺醇類和人工合成抗菌素喹諾酮類、磺胺類以及其他抗生素類［2］。 β-內酰胺類抗生素：包括青霉素類和頭孢菌素類。青霉素類抗生素為芐青霉素發(fā)展得到的一種抗生素, 在臨床上的應用較為廣泛。其包括天然青霉素和半合成青霉素，代表性藥物為氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林等，20世紀70年代β-內酰胺類抗生素得到了進一步發(fā)展，發(fā)現了超廣譜的碳青霉烯、青霉烯和結構特殊的氧青霉烷、單環(huán)β-內酰胺類抗生素，代表性藥物為亞胺培南、美洛培南等。為了控制耐藥菌感染，開發(fā)出β-內酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦與β-內酰胺類抗生素的復合制劑［3］。頭孢菌素類抗生素是β-內酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物，根據其化學性質和對革蘭陽性菌及革蘭陰性菌的相對活性，可劃分為第一代頭孢菌素類抗生素（代表藥物有頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢拉定等）、第二代頭孢菌素類抗生素（代表藥物有頭孢西丁、頭孢呋辛和頭孢替安等）、第三代頭孢菌素類抗生素（代表藥物有頭孢克肟、頭孢地尼和頭孢布烯等）、第四代頭孢菌素類抗生素（代表藥物有頭孢唑蘭、頭孢他啶和頭孢吡肟等）、第五代頭孢菌素類抗生素（代表藥物有頭孢吡普和頭孢洛林）［4］。青霉素類和頭孢菌素類抗生素在臨床、動物飼養(yǎng)中應用非常廣泛（其中第三代頭孢菌素類抗生素頭孢噻呋是專用于畜禽的抗生素［5］），該類藥物的β-內酰胺環(huán)不穩(wěn)定，易受pH 值、溫度和β-內酰胺酶的影響而開環(huán)，原體進入生物體后極易分解，若在畜禽類動物中不合理使用，會在動物體內有一定的殘留，存在潛在的健康風險［6］。 大環(huán)內酯類抗生素：第一代大環(huán)內酯類抗生素紅霉素A上世紀五十年代初被應用于臨床，針對其對酸不穩(wěn)定的問題，產生了第二代大環(huán)內酯類抗生素，代表性藥物為羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。第三代大環(huán)內酯類抗生素對大環(huán)內酯敏感菌，耐藥呼吸道病原體均有很好的活性，代表藥物泰利霉素、喹紅霉素等［7］。大環(huán)內酯類抗生素應用在獸醫(yī)臨床上已有幾十年的歷史，畜禽專用的大環(huán)內酯類抗生素的代表性藥物有替米考星、泰拉霉素（2004年在歐盟和美國上市）、酒石酸乙酰乙戊酰泰樂菌素（2002年在我國注冊成功）以及新型大環(huán)內酯類抗生素托拉菌素［8］。近年來，作為動物飼料添加劑的大環(huán)內酯類抗生素已成為世界范圍內需求量和銷售速度增長增加最快的抗生素之一，在全球飼料添加劑中的使用量僅次于四環(huán)素類抗生素，因此應重視其在動物性食品中的殘留以及其對人體、環(huán)境健康造成的危害［9］。 氨基糖苷類抗生素：自1944 年Waksman 等報道了鏈霉菌產生的鏈霉素以來, 已報道的天然和半合成氨基糖苷類抗生素的總數已超過3000 種。按照抗菌特點、結構特點及發(fā)現與合成先后次序, 可將氨基糖苷類抗生素劃分為以下三代：第一代以卡那霉素為代表，第二代以慶大霉素為代表,第三代以奈替米星(NTL)為代表［10］。因為其價格便宜和廣譜的抗菌性，在用作獸藥和家畜的飼養(yǎng)方面，氨基糖苷類抗生素有廣泛應用的價值。最常作為獸藥用于家畜疾病治療的氨基糖苷類抗生素包括慶大霉素、新霉素、鏈霉素、二氫鏈霉素等。由于所有的氨基糖苷類藥物均有著相當的耳毒性和腎毒性，而其殘留還可引發(fā)變態(tài)反應，故對食品中氨基糖苷類藥物的殘留檢測越來越被人們所重視［11］。 四環(huán)素類抗生素：曾由于抗菌譜廣、價格低而廣泛用于臨床，其代表藥物為美他環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素［12］。四環(huán)素類抗生素在我國畜禽業(yè)抗生素中使用量最大，抗生素的環(huán)境污染及其生態(tài)毒理效應已成為我國乃至全球所面臨的重大環(huán)境問題之一。進入到環(huán)境中的抗生素會發(fā)生降解反應，其代謝及降解產物相比母體抗生素，往往活性降低，毒性卻大大增強，是一種潛在環(huán)境生態(tài)危險源［13］。 酰胺醇類抗生素：主要包括氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考。此類藥物抗菌譜廣、吸收快、體內分布廣泛, 因而在獸醫(yī)臨床上發(fā)揮著舉足輕重的作用。20世紀90年代以來氟苯尼考已開始逐漸在全球范圍內使用,目前已在日本、歐美、中國等國家注冊上市,主要用于治療牛、豬、禽及魚類的細菌性疾病。而動物食品中的氯霉素殘留對人類健康構成的潛在危害已被越來越多的人認識［14］。 喹諾酮類抗生素：從1962年合成第一代喹諾酮類藥萘啶酸后，由于現代技術的發(fā)展，使得發(fā)展歷史較短的氟喹諾酮類抗菌藥后來居上,發(fā)展迅速，1977年開發(fā)出第三代喹諾酮類抗生素諾氟沙星后，相繼出現了氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星等一系列療效優(yōu)異的喹諾酮類抗菌藥［3］。該類抗生素經人畜使用者排泄物進入環(huán)境中的范圍廣、量大，又因化學性質較穩(wěn)定，導致其經排泄物渠道污染環(huán)境殘留的抗菌生物活性時間相對較長，因此，該類抗生素進入環(huán)境后，對自然環(huán)境有較為嚴重的生態(tài)毒性［15］。 磺胺類抗菌藥：具有對氨基苯磺酰胺結構的一類藥物的總稱。屬于人畜共用抗菌藥，代表性藥物有磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等。已有的報道表明，磺胺類獸藥在動物食品中的殘留已有近30年時間，并且進入畜禽體內的磺胺類獸藥大約60% ～96% 會以原型或代謝產物的形式隨糞便或尿液排出體外，可能會給環(huán)境造成很大的危害［16］。 其他抗生素：包括林可霉素類（林可霉素、克林霉素）；糖肽類抗生素（萬古霉素、去甲萬古霉素）；硝基咪唑類抗生素（甲硝唑、替硝唑、動物專用地美硝唑）；硝基呋喃類抗生素（呋喃妥因、呋喃唑酮）；多粘菌素類（多黏霉素B），其中我國已在所有食品動物中禁用甲硝唑和地美硝唑［17］，其他抗生素在獸醫(yī)臨床中的使用鮮有報道。 （三）抗生素濫用及原因分析 在抗生素的臨床使用上，土霉素之類的老品種已逐步退出城市藥品市場；大環(huán)內酯類抗生素產銷量近幾年不斷上升；氨基糖苷類抗生素新品迭出；β-內酰胺類抗生素穩(wěn)居國內抗生素市場之首。以2011年-2015年幾類主要的抗生素的國內銷售數據來看，國內抗生素的使用量呈明顯的上升趨勢。 β-內酰胺類抗生素：青霉素類抗生素中的廣譜性抗生素阿莫西林2011年銷售量為241百萬單位，2012年為312百萬單位，2013年為286百萬單位，2014年為317百萬單位，2015年為309百萬單位。超廣譜的碳青霉烯類抗生素代表性藥物亞胺培南-西司他丁2011年銷售量為9百萬單位，2012年為10百萬單位，2013年為11百萬單位，2014年為14百萬單位，2015年為17百萬單位，近五年來銷量上升了近一倍。頭孢菌素類抗生素的兩種代表性藥物頭孢氨芐（一代）和頭孢他啶（四代），頭孢氨芐2011年銷售量為151百萬單位，2012年為156百萬單位，2013年為137百萬單位，2014年為139百萬單位，2015年為116百萬單位。頭孢他啶2011年銷售量為83百萬單位，2012年為92百萬單位，2013年為95百萬單位，2014年為106百萬單位，2015年為109百萬單位。這可能得益于其對各種β-內酰胺酶均高度穩(wěn)定且對多數耐藥菌有較高活性。 大環(huán)內酯類抗生素：代表性藥物阿奇霉素2011年銷售量為183百萬單位，2012年為222百萬單位，2013年為221百萬單位，2014年為218百萬單位，2015年為213百萬單位。 氨基糖苷類抗生素：代表性藥物慶大霉素2011年銷售量為63百萬單位，2012年為67百萬單位，2013年為68百萬單位，2014年為65百萬單位，2015年為59百萬單位。 四環(huán)素類抗生素:代表性藥物多西環(huán)素2011年銷售量為29百萬單位，2012年為32百萬單位，2013年為37百萬單位，2014年為45百萬單位，2015年為44百萬單位。四環(huán)素2011年銷售量為8505百萬單位，2012年為5657百萬單位，2013年為5301百萬單位，2014年為4428百萬單位，2015年為4380百萬單位，銷售量雖然在萎縮但絕對使用量依然巨大。更可怕的是，四環(huán)素已極少用于臨床了，而主要用于家畜家禽及水產品的養(yǎng)殖。 酰胺醇類抗生素：代表性藥物氯霉素2011年銷售量為495百萬單位，2012年為453百萬單位，2013年為365百萬單位，2014年為298百萬單位，2015年為280百萬單位，值得注意的是，由于其可發(fā)生灰嬰綜合癥等不良反應，出于食品安全性考慮，我國已明令在食品動物中禁用。 喹諾酮類抗菌藥：代表性藥物環(huán)丙沙星2011年銷售量為48百萬單位，2012年為38百萬單位，2013年為33百萬單位，2014年為28百萬單位，2015年為22百萬單位，臨床使用量在逐年下降。而氧氟沙星的銷量相比環(huán)丙沙星大大增加，2011年銷售量為732百萬單位，2012年為702百萬單位，2013年為679百萬單位，2014年為646百萬單位，2015年為604百萬單位。 磺胺類抗菌藥：代表性藥物復方磺胺甲噁唑2011年銷售量為48百萬單位，2012年為38百萬單位，2013年為33百萬單位，2014年為28百萬單位，2015年為22百萬單位，臨床使用量整體呈上升趨勢，但臨床使用量較小。 其他抗生素：糖肽類抗生素萬古霉素2011年銷售量為4百萬單位，2012年為5百萬單位，2013年為6百萬單位，2014年為8百萬單位，2015年為8百萬單位。硝基咪唑類抗生素甲硝唑2011年銷售量為248百萬單位，2012年為278百萬單位，2013年為284百萬單位，2014年為292百萬單位，2015年為293百萬單位，銷售量很大。此藥在食品動物中已被禁用，但其同類藥物替硝唑仍被用于家畜家禽養(yǎng)殖。 注：以上所有臨床使用量數據均來自IMS。 在獸藥方面，如前所述，β-內酰胺類、大環(huán)內酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、酰胺醇類和人工合成抗菌素喹諾酮類、磺胺類等抗生素除了在人體大量使用外，而且也在獸醫(yī)臨床上作為治療疾病用途使用或作為飼料添加劑使用，長期使用抗生素, 使得細菌耐藥菌株增多，并且食品殘留的抗生素還可對人體健康和環(huán)境造成不良影響。 總結抗生素濫用根源，不難發(fā)現，有以下幾個主要原因： 從社會方面看，1.藥品生產商家過多，造成市場惡性競爭；2.零售藥店缺乏有效的嚴格監(jiān)管，導致在利益驅使下違規(guī)銷售抗生素；3.患者缺乏基本的醫(yī)藥常識，習慣使用抗生素，自行購買抗生素進行自我藥療；4.畜牧業(yè)中使用量過多，導致各種肉類及奶制品中抗生素含量超出規(guī)定。 從醫(yī)院方面看，1.抗生素管理體制不夠規(guī)范，醫(yī)師對各類抗生素的知識掌握不夠全面；2.臨床藥師指導和參預臨床合理用藥制度不普及；3.醫(yī)務人員缺乏應有的職業(yè)道德，藥品營銷人員為了促銷藥品給臨床醫(yī)生銷藥提成，造成臨床使用高價藥，超劑量用藥；4.聯合用藥搭配不當，導致藥效降低或毒副作用增加［18］。 （四）國家相關限制抗生素濫用法規(guī)進展情況 中國目前已成為世界上濫用抗生素問題最嚴重的國家之一，WHO甚至為此先后發(fā)文。為了加強抗菌藥物在臨床上的合理應用，以減少抗生素濫用造成的危害，我國先后頒布了許多抗生素“限抗”令，分述如下： 2003年10月24日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關于加強零售藥店抗菌藥物銷售監(jiān)管促進合理用藥的通知（國食藥監(jiān)安[2003]289號），明確未列入非處方藥藥品目錄的各種抗菌藥物（包括抗生素和磺胺類、喹諾酮類、抗結核、抗真菌藥物），在全國范圍內所有零售藥店必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方才能銷售； 2004年8月22日，中華人民共和國衛(wèi)生部聯合國家中醫(yī)藥管理局以及總后衛(wèi)生部發(fā)布了抗菌藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2004]285號），指導原則對感染性疾病中最重要的細菌性感染的抗菌治療原則、抗菌藥物治療及預防應用指征以及合理給藥方案的制訂原則進行闡述，并列出常用抗菌藥物的適應證及注意事項，各種常見細菌性感染的病原治療； 2006年2月6日 ，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了β-內酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑技術評價原則（國食藥監(jiān)注[2006]44號），加強了β-內酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑的注冊管理，規(guī)范其注冊的技術要求； 2008年4月15日，中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布了關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知（衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號），并發(fā)布了常見手術預防用抗菌藥物表以及衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測2006-2007年度報告； 2009年3月25日，中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布了關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號），繼續(xù)推進抗菌藥物臨床合理應用，并提供了常見手術預防用抗菌藥物表； 2012年5月8日，中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布了抗菌藥物臨床應用管理辦法（衛(wèi)生部令第84號），自2012年8月1日起施行，辦法明確，抗菌藥物臨床應用實行分級管理。根據安全性、療效、細菌耐藥性、價格等因素，將抗菌藥物分為三級：非限制使用級、限制使用級與特殊使用級。醫(yī)生開處方使用抗生素時，必須根據患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實驗室檢查結果，初步診斷為細菌性感染者才能應用抗菌藥物。而缺乏細菌及病原微生物感染的證據，以及病毒性感染者，都不能應用抗菌藥物。辦法實施后，根據相關規(guī)定，金霉素、氯霉素等10余種含有抗生素的眼藥水也從8月1日起要憑醫(yī)生處方才能購買。同時，對于未按照規(guī)定開具抗菌藥物處方的醫(yī)生，將被限制、取消處方權，甚至被暫停執(zhí)業(yè)活動。 2013年5月7日，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會辦公廳發(fā)布了關于進一步開展全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2013〕37號），印發(fā)了《2013年抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》。 2014年4月21日，國家衛(wèi)生計生委辦公廳發(fā)布了關于做好2014年抗菌藥物臨床應用管理工作的通知，要求繼續(xù)落實《2013年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》中確定的各項指標和要求，包括抗菌藥物品種數、使用率，住院患者手術預防使用抗菌藥物要求等。 2015年8月27日，國家衛(wèi)生計生委辦公廳聯合國家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布了關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理工作的通知（國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2015〕42號），并發(fā)布了抗菌藥物臨床應用管理評價指標及要求，11月中旬，江蘇省衛(wèi)計委轉發(fā)《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理工作通知的通知》，要求從2016年7月1日起，江蘇全省二級以上醫(yī)院（除兒童醫(yī)院）全面停止門診患者靜脈輸注抗菌藥物；到2016年底前，全省二級以上醫(yī)院（除兒童醫(yī)院）全面停止門診患者靜脈輸液。 國家從2003年開始限抗，直至此時，仍未意識到抗生素造成的環(huán)境危害，細菌耐藥菌株增多，并不是單純的臨床限抗就能解決的。直至2016年8月5日，國家衛(wèi)生計生委、農業(yè)部等14個部門聯合發(fā)布了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016-2020年）》，這是首個針對遏制細菌耐藥性的國家級行動計劃，獸藥領域要實現4個目標，獸藥注冊登記環(huán)境危害評估，禁止抗菌藥物網絡銷售，獸藥原料藥銷售渠道監(jiān)督加強等規(guī)定將相繼出臺。此法規(guī)的出臺表明抗生素的“污染”問題需要從全局去解決。 抗生素的發(fā)明和使用可以說是人類科學和文明的一個里程碑式的突破，但抗生素帶來的危害也必須引起我們的高度重視。一味的“限抗”即不人道，也不科學。我們在合理用藥的基礎上，更應該做的是開發(fā)出在自然環(huán)境中易降解，動物體內代謝快速，不易殘留的抗生素。同時應對所開發(fā)的抗生素進行更嚴格的環(huán)境安全評估。 （五）參考文獻 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