李俊杰 

乳腺外科 主治醫(yī)師

什么是ER？ER是指雌激素受體，不是雌激素，很多患者對(duì)這兩個(gè)概念容易混淆，這里用這張圖（圖4）簡(jiǎn)要給大家解釋下。圖中這個(gè)大圓圈是我們的細(xì)胞，里面那個(gè)小圓圈是細(xì)胞核，那個(gè)紅色的E代表雌激素，雌激素要想進(jìn)到細(xì)胞核中發(fā)生作用就需要ER這個(gè)雌激素受體進(jìn)行裝載，把它帶進(jìn)去，這樣細(xì)胞核才能進(jìn)行增長(zhǎng)、生殖、發(fā)育、分裂。

圖4

因此我們內(nèi)分泌治療的兩大機(jī)制原理就出現(xiàn)了。

也就是從源頭上抑制雌激素的產(chǎn)生，例如我們絕經(jīng)前患者進(jìn)行卵巢功能抑制，也叫卵巢去勢(shì)，目前有手術(shù)、放療、藥物三種方法，由于藥物抑制相對(duì)損傷較小、作用可逆，因此現(xiàn)在臨床上更多推薦藥物去勢(shì)，代表藥物為諾雷德和抑那通。從療效上它們沒有區(qū)別，只不過對(duì)于乳腺癌患者，諾雷德采用的是一個(gè)月的劑型進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，而抑那通是三個(gè)月的劑型；對(duì)于絕經(jīng)后患者，雖然卵巢已經(jīng)停止了工作，但身體仍然會(huì)通過外源性物質(zhì)轉(zhuǎn)化為雌激素，而這個(gè)轉(zhuǎn)化過程需要一種叫芳香化酶的物質(zhì)參與幫助，因此對(duì)于絕經(jīng)后患者可以通過服用芳香化酶抑制劑來達(dá)到降低體內(nèi)雌激素的水平，目前主要使用的有依西美坦、來曲唑、阿那曲唑三種，它們?cè)诏熜弦卜浅Ｏ嗨啤?/p>

也就是干擾ER的正常工作，讓藥物偽裝成一個(gè)假的雌激素，從而使細(xì)胞核接收不到上游的信號(hào)，也無法進(jìn)行生殖分裂，進(jìn)而走向凋亡。三苯氧胺（它莫昔芬）和法樂通（托瑞米芬）就是這樣一類藥物，它擁有和雌激素類似的分子結(jié)構(gòu)，通過每天持續(xù)不斷的服藥，競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的ER，從而對(duì)其形成抑制?，F(xiàn)在還有一種更新的藥物叫氟維司群，它不僅迷惑ER，同時(shí)還會(huì)破壞、降解ER，目前已批準(zhǔn)用于一些晚期患者。

三苯氧胺是內(nèi)分泌治療中療效非常好的經(jīng)典用藥，雖然它一個(gè)月只要二十幾塊錢，但千萬不要小看它，便宜只是因?yàn)樗兄瞥鰜硪呀?jīng)有三十多年了，工藝成熟，而且被國產(chǎn)化。目前所有內(nèi)分泌藥物的臨床試驗(yàn)都必須拿三苯氧胺作為參照對(duì)比，只有療效明顯好于三苯氧胺才會(huì)被批準(zhǔn)臨床使用。

從下圖（圖5）數(shù)據(jù)大家可以清楚的看到，左圖是我們追蹤激素受體陽性患者術(shù)后15年的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移曲線，上面一條線是不使用三苯氧胺，下面一條是使用了5年的三苯氧胺，我們可以清楚的看到，從第五年開始，兩條曲線間始終保持了10%以上的差異率，也就是說，三苯氧胺可以將我們的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低至少10個(gè)以上的百分點(diǎn)。在右圖的死亡率上也顯示出同樣的差異。這還是在治療手段相對(duì)缺乏的年代產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。

圖5

而且5年三苯氧胺的獲益還具有延期效果，我們從曲線走勢(shì)就能看出，服藥5年停藥后，兩條曲線并未出現(xiàn)收窄現(xiàn)象，而是一直維持差距到15年，因此我們說5年的三苯氧胺使用可能將幫助你獲得下一個(gè)五年的生存獲益。

研究發(fā)現(xiàn)，卵巢分泌雌激素其實(shí)是由大腦下丘體釋放出一種叫促性腺激素釋放激素（GnRH）的物質(zhì)，當(dāng)我們的腦垂體接收到GnRH后就會(huì)向血液中釋放出黃體生成激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)這兩種物質(zhì)，當(dāng)卵巢接收到這兩種信號(hào)后，就會(huì)開始分泌雌激素。因此諾雷得/抑那通的藥物機(jī)理就是通過模擬GnRH，讓腦垂體的對(duì)應(yīng)受體接收到假的信號(hào)，從而停止LH和FSH這兩個(gè)信號(hào)的發(fā)出，讓卵巢處于一種暫時(shí)的休眠狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)女性血清中雌激素水平的下降。

但當(dāng)你首次用藥的前7-10天，由于體內(nèi)原本有GnRH，進(jìn)入體內(nèi)的GnRHa會(huì)讓腦垂體識(shí)辨不清，會(huì)引起激素水平應(yīng)激性升高，因此我們一般會(huì)要求患者在注射后10-14天左右，體內(nèi)激素水平趨于低位穩(wěn)定后再開始化療。

卵巢抑制和生育的關(guān)系是年輕乳腺癌患者一直以來都非常關(guān)注的話題。我們知道化療會(huì)對(duì)卵巢帶來不可逆的損傷，化療期間讓卵巢功能暫?？赡軒椭覀円欢ǔ潭壬蠝p輕傷害。對(duì)于那些需要進(jìn)行內(nèi)分泌治療的年輕患者來說，何時(shí)進(jìn)行生育是一個(gè)最優(yōu)選擇，目前在醫(yī)學(xué)界仍然是一個(gè)研究中的議題。目前有一個(gè)專項(xiàng)的臨床試驗(yàn)正在歐美進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是，在內(nèi)分泌治療2-3年后全部停藥，給予3個(gè)月的卵巢恢復(fù)時(shí)間，再給予2年的受孕時(shí)間，2年窗口期結(jié)束，無論受孕與否都將停止，重新恢復(fù)內(nèi)分泌治療。目前該實(shí)驗(yàn)已經(jīng)開展1年多，在今年8月第一例寶寶已經(jīng)成功來到世界上，對(duì)于這個(gè)實(shí)驗(yàn)的后續(xù)進(jìn)展我們將一直保持關(guān)注。因此，對(duì)于我們年輕的乳腺癌患者，術(shù)后生育是完全可能的，特別是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較低的患者，但一定要在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，需要患者、家屬、?？漆t(yī)生甚至是婦產(chǎn)科醫(yī)生的共同參與配合，千萬不能自己想當(dāng)然，說聽了今天的講座，服藥兩年就擅自停藥進(jìn)行受孕。

目前常用的芳香化酶抑制有三種：依西美坦、來曲唑、阿那曲唑，臨床中經(jīng)常被患者問道那種藥最好？是國產(chǎn)的好還是進(jìn)口的好？其實(shí)大家要知道，如果說其中某種藥效果會(huì)明顯好于其余兩種，另外兩種藥是不會(huì)有市場(chǎng)的。這三種藥藥理類似，臨床上大量數(shù)據(jù)證明，其療效不存在實(shí)質(zhì)性差異，無論是國產(chǎn)藥還是進(jìn)口藥，在療效上也大致相似。如何選擇完全根據(jù)醫(yī)保和個(gè)人的經(jīng)濟(jì)狀況。但有一點(diǎn)更為重要，那就是藥物毒副作用耐受性的問題，只有服藥后耐受性好，你才可能長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥。臨床上我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然三種藥物毒副作用差異不大，但有的患者就是對(duì)某種藥不耐受，換藥后就能獲得好轉(zhuǎn)，而且這種更換并無規(guī)律，A換B，B換C，C換A，國產(chǎn)換進(jìn)口，進(jìn)口換國產(chǎn)，都有可能，因此在沒有出現(xiàn)耐藥的情況下，只有毒副作用，只有身體耐受情況，是你是否需要換藥的重要原因。

那么為什么對(duì)于絕經(jīng)后女性我們會(huì)采用芳香化酶抑制（AI）呢？因?yàn)?，如下圖（圖6）研究數(shù)據(jù)顯示，五年的AI相對(duì)于三苯氧胺著更好的效果，5年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)從12.5%下降至9.7%，9-10年的風(fēng)險(xiǎn)值從20%左右降至16%左右。雖然看似指數(shù)下降得貌似不是特別高，只有幾個(gè)百分點(diǎn)，其實(shí)這里需要說明的是，這是和已經(jīng)有著顯著效果的三苯氧胺相比，是三苯氧胺之上的進(jìn)一步獲益。其道理就是，對(duì)于絕經(jīng)前女性來說，體內(nèi)充盈著大量的雌激素，三苯氧胺作為雌激素受體抗拮劑，它有著大量的目標(biāo)明確競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，針對(duì)性強(qiáng)；而對(duì)于絕經(jīng)后女性而言，體內(nèi)雌激素水平相對(duì)比較低，這個(gè)時(shí)候我們?nèi)メ槍?duì)性的控制外源性雌激素轉(zhuǎn)化通路，釜底抽薪，就能有更好的效果。

對(duì)于AI的使用有一點(diǎn)是非常關(guān)鍵的，那就是——判斷是否絕經(jīng)。因?yàn)锳I一定是針對(duì)絕經(jīng)后女性才可以使用的，否則整個(gè)治療策略就是錯(cuò)誤的。臨床上經(jīng)常碰到患者因?yàn)橥＝?jīng)一段時(shí)間就會(huì)來詢問是否可以換藥。由于化療會(huì)對(duì)卵巢造成一定傷害，可能造成絕經(jīng)時(shí)間提前，但也有可能只是月經(jīng)紊亂或治療后暫時(shí)閉經(jīng)。因此，雖然中國目前婦女的平均絕經(jīng)年齡是52歲，但由于個(gè)體差異，年齡并不能成為判斷是否絕經(jīng)的標(biāo)準(zhǔn)。臨床上我們對(duì)絕經(jīng)的定義是卵巢合成雌激素功能永久喪失，生理性的月經(jīng)永久終止，因此在“中國絕絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用共識(shí)”中“永久性停經(jīng)（絕經(jīng)）“的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：1、年齡≧50周歲，化療后或在服用SERM（三苯氧胺/法樂通）藥物期間閉經(jīng)至少12個(gè)月，且E2（雌二醇）、FSH（促卵泡生成素）連續(xù)測(cè)定至少3次均達(dá)絕經(jīng)后水平者；2、年齡在45—55周歲，化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少24個(gè)月，且E2及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者；3、年齡<>