乳腺癌已成為全球女性最常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率居首位且逐年遞增。我國女性乳腺癌有兩個發(fā)病高峰,第一個高峰出現(xiàn)在45-50歲之間,另一個出現(xiàn)在70-75歲之間,診斷的平均年齡是45-55歲,35歲以下年齡段患者約占10%-15%。 確實,目前在臨床上看到二十多頭、三十多歲、四十出頭被確診罹患乳腺癌的女性已經(jīng)不在少數(shù)。其實,這個年齡段的女性正是風華正茂,還很年輕!真的非常惋惜! 由于有部分年輕乳腺癌患者在確診乳腺癌時尚未婚育,她們對于卵巢功能的保護及生育權(quán)的實現(xiàn)有一定程度的期待。卵巢被抑制,還是被保護,是患者和醫(yī)生都非常關(guān)注的問題! 我們在文中也將奉上“專家有話說”——美中嘉和特邀專家針對乳腺癌患者如何保護卵巢功能給出十分精彩的點評,歡迎閱讀分享! ——編前語 女,44 歲。乳腺改良根治術(shù)后,輔助化療 6 周期。目前在接受輔助放療,同時口服托瑞米芬(由于經(jīng)濟原因,未使用曲妥珠單抗)。
病理:(右)乳腺改良根治標本 20*12*3.5 cm,見一 5.5*4.5*2 cm 腫塊。鏡下見乳腺浸潤性導管癌(Ⅱ級),乳頭、乳頭下方及底切緣組織切片未見癌。(右腋窩)淋巴結(jié)切片見癌轉(zhuǎn)移(8/18)。
免疫組化:ER(40% ),PR(60% ),AR(80% ),E-cad( ),P53( ),CgA(-),Syn(-),CD56(-),cerbB-2(3 ),CK5/6(-),Ki-67(40% )。
方案:該患者有 8/18 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。經(jīng)評估患者復發(fā)風險(乳腺癌的復發(fā)風險與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移數(shù)目密切相關(guān),4 枚以上的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移就是復發(fā)的高風險人群)。腫瘤病理評價為復發(fā)高風險。對于患者的內(nèi)分泌治療,建議改為戈舍瑞林 口服來曲唑,以期降低患者的復發(fā)風險,從而帶來長期的生存獲益。 分享 病例 卵巢功能抑制聯(lián)合內(nèi)分泌治療 可進一步降低復發(fā)風險 卵巢是女人的性腺,主要功能是排卵和分泌女性內(nèi)激素,維持月經(jīng)的周期、生育能力和女性特征。卵巢除分泌類固醇激素、雌激素和孕激素外,還分泌少量雄激素。
成年女性下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素, 與垂體細胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合, 使垂體釋放促性腺激素黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH), 從而作用于卵巢并釋放雌激素。
雌激素在許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色,可導致某些組織的癌變,比如乳腺癌。Wistar研究所也曾有研究報告顯示,雌激素可抑制免疫,并促進腫瘤惡化。
長久以來,對于絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌患者,采用他莫昔芬治療5年一直是標準治療方式。但近年來,隨著SOFT等研究發(fā)現(xiàn),相對于單藥三苯氧胺,卵巢功能抑制聯(lián)合AI使乳腺癌復發(fā)風險降低了36%,5年無乳腺癌生存率超過90%,特別在接受過化療的患者中,其5年無乳腺癌生存絕對獲益率為7.7%,無遠處轉(zhuǎn)移絕對獲益為4.2%,這些生存獲益在小于35歲的年輕患者中更為顯著。
于是乎,卵巢功能抑制再次成為早期乳腺癌術(shù)后輔助治療的關(guān)注熱點:針對絕經(jīng)前HR 患者,以降低復發(fā)風險為主要目的,需要采取卵巢功能抑制,通過降低卵巢分泌的雌激素通路抑制腫瘤細胞的生長或活動,并可進一步優(yōu)化內(nèi)分泌治療策略。針對所有絕經(jīng)前患者,需要以保留月經(jīng)和卵巢功能為目的,進行卵巢保護,由于化療可能誘導閉經(jīng),為保留患者的卵巢功能,通過化療期間使用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)來降低化療誘導閉經(jīng)的發(fā)生。 梳理一下近年來的研究進展 我們知道,降低雌激素水平,進行卵巢功能抑制是絕經(jīng)前乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的重要選擇。乳腺癌患者約有60%-75%為激素受體陽性乳腺癌,臨床上需要使用內(nèi)分泌治療。從常規(guī)的病理分型到Luminal分型,從化療到內(nèi)分泌治療,再到抗HER-2的靶向治療,從危險度分類到基因預測模型,乳腺癌的術(shù)后輔助治療方案已漸趨細化和完美,追求更完美,追求更長的無病生存和更好的生活質(zhì)量一直是術(shù)后輔助治療的努力方向。
自2015年以來,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)指南以及圣加侖(St.Gallen)共識均在絕經(jīng)前早期乳腺癌內(nèi)分泌標準治療方案中增加了卵巢功能抑制(OFS)聯(lián)合TAM或芳香化酶抑制劑(AI),推薦時限為5年。實現(xiàn)卵巢功能抑制主要有卵巢切除、卵巢放療、藥物抑制3種途徑。由于卵巢切除或放療是永久性功能抑制,故臨床最常選用的方式是每月皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)。 中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識(2015年版)中提到:乳腺癌的治療依賴于不同個體的分子亞型,而其中激素受體陽性的患者占60%以上。如何對該部分患者選擇最為合理的治療方案、最為適宜的治療時間等,關(guān)系到眾多患者的預后?!肮沧R” 強調(diào)了對于年輕乳腺癌患者卵巢功能保護的價值。
2017年,歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)通過回顧性隊列研究得出結(jié)論,認為早期輔助治療中絕經(jīng)前患者內(nèi)分泌治療聯(lián)合OFS可降低患者死亡風險。
基于研究數(shù)據(jù),中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會(CSCO)2017年發(fā)布《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》,推薦用于下列絕經(jīng)前患者: 討論 目前,國內(nèi)外所有的“指南”都是圍繞患者有條件進行卵巢抑制治療。
但是,患者的個體特點及差異性很大?!爸袊饺橄侔钡奶攸c之一是中國絕經(jīng)前乳腺癌發(fā)病率為50%~60%,較歐美等發(fā)達國家的發(fā)病人群更為年輕化,處于年輕、生育年齡患者比例相對較高。針對年輕、生育年齡患者,卵巢被抑制,還是被保護?到底哪部分人群需要進行去勢治療?如何抑制?需要抑制多久....這些都是患者和醫(yī)生都非常關(guān)注的問題!
根據(jù)目前《中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識(2015版)》推薦,如下:
由此看,對于這部分有生育要求的患者,卵巢功能保護非常重要。在選擇高危因素的同時,需要關(guān)注患者的年齡,因為越年輕的患者卵巢功能肯定越旺盛,那么需要被抑制的可能性也會越高。如果患者比較年輕、希望今后一段時間月經(jīng)能夠恢復,應(yīng)該首選藥物卵巢功能抑制,因為這是可逆的和相對安全的。在實際臨床中,即便對于不指望月經(jīng)恢復的患者,也很少起步就用手術(shù)去勢或者放射治療去勢等不可逆的手段??梢宰铋_始通過藥物抑制,至少能夠證明給患者帶來獲益的情況下,再做下一步不可逆的治療,這樣或許會比較有把握。還要充分考慮患者的年齡、轉(zhuǎn)移情況、副作用以及對于生活質(zhì)量的要求,再進行個體化選擇。 對于有生育愿望的年輕患者,可以在治療前到生殖門診咨詢,冷凍受精卵,冷凍卵子,冷凍未成熟卵細胞,甚至冷凍卵巢組織,都可以為將來提供更多選擇。 美中嘉和特邀專家:王紅霞 專家有話說 自從三苯氧胺(tamxifen, TAM)被應(yīng)用于HR( )乳腺癌內(nèi)分泌治療以來,多項研究共同奠定了三苯氧胺在絕經(jīng)前乳癌患者輔助治療中的地位。 2011年,EBCTCG Meta分析納入既往的20項研究,再次證實了對于HR( )患者5年三苯氧胺治療相對于無內(nèi)分泌治療的遠期獲益。 SOFT研究中的亞組分析結(jié)果顯示:低危、未化療的患者,單純5年三苯氧胺治療后,乳腺癌無復發(fā)率超過95%。因此對于低危,無需化療的患者,單用三苯氧胺進行輔助內(nèi)分泌治療效果良好。 而從SOFT亞組分析以及有關(guān)卵巢功能抑制(OFS)的Meta分析中化療聯(lián)合卵巢功能抑制獲益患者的臨床特征進行分析可以發(fā)現(xiàn),獲益人群以淋巴結(jié)陽性、組織學2-3級,腫瘤直徑大于2cm為主。 具體來看,SOFT研究中,年齡<35歲亞組 卵巢功能抑制治療獲益非常明顯:卵巢功能抑制 三苯氧胺組5年無復發(fā)率為78.9%,三苯氧胺組為67.7%,絕對獲益率11.2%。 2007年薈萃分析結(jié)果顯示:化療和三苯氧胺基礎(chǔ)上聯(lián)合LHRH在年齡<40歲亞組,可以減少25.2%的復發(fā)風險和28.3%的死亡風險,而年齡>40歲亞組的獲益僅為3.9%和7.5%;進一步分析顯示,<35歲亞組獲益最多(HR=0.66),其次為35-39歲組(HR=0.77),>40歲則無明顯獲益。 TEXT與SOFT聯(lián)合分析顯示:卵巢功能抑制 AI(依西美坦)較卵巢功能抑制 三苯氧胺能夠明顯改善無疾病生存期和無復發(fā)率。 2015年St.Gallen共識指出,考慮使用卵巢功能抑制的因素包括:年齡小于等于35歲、接受輔助化療后仍為絕經(jīng)前雌激素水平、4個以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學分級為3級或多基因檢測顯示不良預后的患者。 2016年美國臨床腫瘤學會(ASCO)更新的卵巢功能抑制治療指南指出,較高危患者應(yīng)當接受含卵巢功能抑制的內(nèi)分泌治療,低?;颊邉t不需要使用含卵巢功能抑制的內(nèi)分泌治療;臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期患者應(yīng)接受輔助化療的患者,推薦接受含卵巢功能抑制的內(nèi)分泌治療;臨床分期為Ⅰ或Ⅱ期考慮使用化療的較高?;颊撸紤]含卵巢功能抑制的內(nèi)分泌治療。 2016版“中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識”對于低中高危患者做了明確分組,并且推薦:高危絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌推薦接受含卵巢功能抑制的內(nèi)分泌治療,中?;颊邞?yīng)考慮使用;而對于低?;颊卟煌扑]卵巢功能抑制治療。 因此,絕經(jīng)前HR( )患者如為低危,輔助內(nèi)分泌治療選擇三苯氧胺,是否聯(lián)合卵巢功能抑制需要考慮的首要因素為年齡;中高?;颊?,如年齡<35歲,淋巴結(jié)陽性、組織學2-3級、腫瘤直徑大于2cm(經(jīng)化療亞組)的患者推薦進行卵巢功能抑制聯(lián)合三苯氧胺或者依西美坦治療內(nèi)分泌治療。 專家簡歷 王紅霞: 上海交通大學附屬上海市第一人民醫(yī)院腫瘤中心副主任,腫瘤科主任(主持) 現(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會精準醫(yī)療專業(yè)委員會委員 乳腺癌專委會副主任委員 中國宋慶齡基金會腫瘤診療及區(qū)域產(chǎn)學研聯(lián)盟 副理事長 世界華人腫瘤醫(yī)師協(xié)會 常委兼副秘書長 中國臨床腫瘤協(xié)會免疫治療專家委員會委員 中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會委員 中國抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會青年委員 中國研究型醫(yī)師協(xié)會胰腺疾病專業(yè)委員會常委 中國女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤學專業(yè)委員會委員 中國醫(yī)促會乳腺病分會委員 中國生物醫(yī)學工程學會腫瘤靶向治療技術(shù)分會委員 北京乳腺病防治學會腫瘤免疫治療委員會常委 上海市醫(yī)療事故鑒定專家?guī)煳瘑T 中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會多學科臨床研究協(xié)作組委員 上海市抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員 中美華人醫(yī)師腫瘤協(xié)會秘書長等學術(shù)任職。 主要研究腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究。 主持國自然、省部級等課題15項。 |
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