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想了解肝膽胰腫瘤領(lǐng)域最新進(jìn)展嗎？您的關(guān)注和轉(zhuǎn)發(fā)是我們最大的動(dòng)力！主任醫(yī)師，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科副主任 肝臟是結(jié)直腸癌（CRC）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的靶器官，約20%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即伴有肝轉(zhuǎn)移，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）的臨床治療一直以來(lái)備受重視。在第四屆北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移高級(jí)研修班上，王崑教授結(jié)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的CRLM治療經(jīng)驗(yàn)，就CRLM的三個(gè)焦點(diǎn)問(wèn)題：同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的治療策略，不可切除同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移行原發(fā)灶切除的意義，CRLM不同局部治療手段的地位進(jìn)行了深入解讀。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的定義和治療原則 同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移應(yīng)定義為“同時(shí)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移”，即原發(fā)灶診斷之前或診斷之時(shí)即發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，其中原發(fā)灶診斷12個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移稱為早期異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，臨床結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移可分為四種情況：1、無(wú)癥狀CRC合并可切除肝轉(zhuǎn)移；2、無(wú)癥狀CRC合并不可切除肝轉(zhuǎn)移； 3、有癥狀CRC合并可切除肝轉(zhuǎn)移；4、有癥狀CRC合并不可切除肝轉(zhuǎn)移。對(duì)于不同的情況，指南有不同推薦：對(duì)于無(wú)癥狀CRC合并同時(shí)性可切除肝轉(zhuǎn)移患者， 除非原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)非常簡(jiǎn)單，一般推薦進(jìn)行術(shù)前化療。 原發(fā)灶位于直腸，放療是標(biāo)準(zhǔn)治療，但高位直腸癌及T2者除外，這種情況不應(yīng)選擇同期手術(shù)切除原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶。原發(fā)灶為結(jié)腸，如果結(jié)腸腫瘤手術(shù)復(fù)雜、或患者狀態(tài)不佳、或需要大范圍肝切除(≥3個(gè)肝段)，也不主張同期手術(shù)。術(shù)前術(shù)后總化療時(shí)間為6個(gè)月，術(shù)后化療強(qiáng)度可適當(dāng)減低。對(duì)于無(wú)癥狀不可切除肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)首先進(jìn)行化療，目標(biāo)為將肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除。如果轉(zhuǎn)化成功，推薦先切除肝轉(zhuǎn)移灶。對(duì)于直腸癌，放療可于化療前或肝轉(zhuǎn)移灶切除后進(jìn)行。對(duì)于有癥狀合并同時(shí)性可切除肝轉(zhuǎn)移患者， CRC的癥狀主要指出血、梗阻或穿孔。出血往往可以通過(guò)輸血得到控制，經(jīng)過(guò)化療，出血一般也會(huì)停止； 出現(xiàn)穿孔時(shí)需要手術(shù)，右側(cè)結(jié)腸推薦行原發(fā)灶切除，左側(cè)結(jié)腸推薦行造瘺術(shù) ；對(duì)于梗阻者，首先建議切除原發(fā)灶。支架是解除梗阻的一種方法，但其效果目前仍然不被大家廣泛認(rèn)可。有癥狀CRC合并同時(shí)性不可切除肝轉(zhuǎn)移患者的治療目標(biāo)是在控制原發(fā)灶癥狀的前提下，將肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除。全身化療的選擇也可參考前述幾種臨床情況。 約有20%的結(jié)直腸癌患者在初診時(shí)同時(shí)發(fā)現(xiàn)存在肝轉(zhuǎn)移，但其中只有約20%的患者適合手術(shù)切除，能夠接受外科治療的患者5年生存率接近50%。由于涉及到原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移兩部分病灶的處理，因此，對(duì)于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的治療時(shí)機(jī)和順序，長(zhǎng)期存在爭(zhēng)議。目前主要存在先切除原發(fā)灶再切除肝轉(zhuǎn)移的順序切除、先切除肝轉(zhuǎn)移再切除原發(fā)灶的肝臟優(yōu)先以及同期切除3種觀點(diǎn)。近期一項(xiàng)Meta分析顯示，選擇分期切除的患者占68.4%，表明分期切除仍然是應(yīng)用最為廣泛的治療策略。盡管越來(lái)越多的中心近年來(lái)開始進(jìn)行同期切除的嘗試，但目前仍缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。 同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者常常具有預(yù)后差、同時(shí)合并出血、梗阻或穿孔等原發(fā)灶癥狀、肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷大需聯(lián)合大范圍肝切除、常需術(shù)前化療容易造成肝臟損傷等特點(diǎn)。而分期切除的優(yōu)點(diǎn)恰恰符合了同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的這些特點(diǎn)：如有利于評(píng)價(jià)原發(fā)灶切除后是否出現(xiàn)新的不可切除的轉(zhuǎn)移灶，可避免不必要的肝切除術(shù)；分期切除有利于解除原發(fā)灶癥狀；患者在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前有機(jī)會(huì)接受一定的術(shù)前化療，可能有利于提高總體療效；同時(shí)，分階段的手術(shù)由于分散了手術(shù)創(chuàng)傷從而降低了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。但是由于必須經(jīng)歷兩次手術(shù)，不僅不能減少麻醉和手術(shù)并發(fā)癥的總體發(fā)生率，還延長(zhǎng)了總住院時(shí)間，增加了總住院費(fèi)用，并會(huì)給患者帶來(lái)更大的心理負(fù)擔(dān)，而這是同期切除的優(yōu)勢(shì)所在。 目前并沒(méi)有關(guān)于分期切除與同期切除長(zhǎng)期生存方面的隨機(jī)對(duì)照研究。盡管大部分回顧性的研究認(rèn)為，兩種處理策略在長(zhǎng)期生存方面沒(méi)有顯著差異，但實(shí)際上大部分研究都存在數(shù)據(jù)不匹配的問(wèn)題。因此，對(duì)于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的治療策略選擇應(yīng)該理性看待。對(duì)于一般身體狀況差、年齡大、預(yù)計(jì)肝臟手術(shù)難度大或原發(fā)灶位于直腸的患者，應(yīng)該進(jìn)行分期切除。如果是肝轉(zhuǎn)移高危復(fù)發(fā)需要進(jìn)行新輔助化療的患者，應(yīng)優(yōu)先切除肝轉(zhuǎn)移灶：若原發(fā)灶存在梗阻、穿孔或嚴(yán)重出血等癥狀，則應(yīng)先切除原發(fā)灶，而后再針對(duì)肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行治療。不可切除肝轉(zhuǎn)移行原發(fā)灶切除的意義 隨著理念的進(jìn)步，新的有效藥物的不斷面世，治療手段的不斷增多，腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的效果越來(lái)越好，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶切除患者的5年生存率甚至可以達(dá)到50%。但是在興奮之余，我們不能忽視，初始能夠切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者只占所有患者的15%左右，即使經(jīng)過(guò)了強(qiáng)力有效的轉(zhuǎn)化治療，能夠轉(zhuǎn)化成功的患者也只有10%-30%，因此絕大部分腸癌肝轉(zhuǎn)移患者沒(méi)有機(jī)會(huì)切除肝轉(zhuǎn)移灶。針對(duì)這部分患者，腸道原發(fā)灶的處理，特別是對(duì)于沒(méi)有癥狀的原發(fā)灶如何處理一直存在著矛盾與爭(zhēng)議。爭(zhēng)論的焦點(diǎn)主要在于：原發(fā)腫瘤的存在是否影響全身治療的開展，特別是是否可以使用貝伐單抗？全身治療過(guò)程中出現(xiàn)的腸道并發(fā)癥如何處理，有多少患者需要后續(xù)的外科干預(yù)？原發(fā)腫瘤切除能否帶來(lái)額外的生存獲益？ 提倡原發(fā)灶無(wú)需切除的人認(rèn)為，有效化療后可以獲得較高的反應(yīng)率和疾病控制率，而只有6%的IV期腸癌患者是以急性并發(fā)癥如梗阻、出血、穿孔來(lái)就診，因此原發(fā)灶引起的并發(fā)癥相對(duì)較少，不足15%的患者需切除原發(fā)灶或進(jìn)行原發(fā)灶處理（尤其是原發(fā)灶無(wú)癥狀患者），而原發(fā)腫瘤姑息切除術(shù)后本身也會(huì)引起相關(guān)并發(fā)癥。目前有很多研究報(bào)道了不可切除肝轉(zhuǎn)移灶腸道原發(fā)灶切除后的結(jié)果，但均為回顧性研究，在患者的選擇中存在偏差，證據(jù)級(jí)別都不高，且沒(méi)有一項(xiàng)研究是納入了生活質(zhì)量的指標(biāo)。2014年Ann Surg發(fā)表的一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的大宗的回顧性分析，納入了1998～2009年所有的IV期轉(zhuǎn)移灶不可切除的結(jié)直腸癌患者（n=37793），其中23004（60.9%）名患者接受了原發(fā)灶的切除，結(jié)果顯示：切除原發(fā)灶的患者OS會(huì)有獲益 P< 0.001（hr:0.40, ="" 95%="" ci：="" 0.39-0.42），腫瘤相關(guān)生存也有獲益 =""><0.001 （hr:0.39, ="" 95%="" ci：="" 0.38-0.40）。2015年hu="" cy="" 等在綜合了seer和nci兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)資料后在jama="" surg發(fā)表大宗病例回顧分析，納入1988～2010年所有的iv期轉(zhuǎn)移灶不可切除的結(jié)直腸癌患者（="" n="64157）" ，其中43273="" (67.4%)名患者接受了原發(fā)灶的切除，結(jié)果顯示：隨著年代推移，1.="" 切除原發(fā)灶的比例在下降：1988年為74.5%=""><0.001），年遞減率：1988-2001, -0.41%；2001-2010,=""><0.001）；2.患者os逐漸提高：5年os: 1988年8.6%；2009年17.8%,=""><0.001），年遞增率：1988-2001, 2.18%;="" 1996-2009,=""><> 目前正在進(jìn)行一些前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，如the CAIRO4 study（2012年5月開始，360pts），the SYNCHRONOUS trial（2011年1月，800pts），中山腫瘤醫(yī)院（NCT02149784）等，我們也在期待這些研究結(jié)果能夠給我們的臨床實(shí)踐帶來(lái)更多更有指導(dǎo)意義的結(jié)果。 總體來(lái)說(shuō)，原發(fā)灶的存在并不影響全身治療的開展，大多數(shù)無(wú)癥狀mCRC初始全身治療是安全的，沒(méi)必要接受預(yù)防性的原發(fā)灶切除，但原發(fā)灶切除能否帶來(lái)額外的生存獲益尚未定論，還有待更準(zhǔn)確的臨床數(shù)據(jù)來(lái)回答。 近年來(lái)隨著醫(yī)療和科技的進(jìn)步，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的局部治療手段愈發(fā)收到重視，成為手術(shù)治療的重要補(bǔ)充。常見的局部治療手段包括：消融治療、肝靜脈灌注化療和立體定向放療等。 對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶可切除患者，盡管手術(shù)切除是局部治療的標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于有些轉(zhuǎn)移瘤的位置不好以致無(wú)法手術(shù)切除，或腫瘤切除后殘余肝臟不足以維持正常生理功能的患者，可以采用消融治療。消融技術(shù)包括熱消融、射頻消融（RFA）、激光誘導(dǎo)熱療（LITT）、微波治療、高強(qiáng)度聚集超聲波治療及冷凍治療等。 射頻消融應(yīng)用廣泛，其臨床治療價(jià)值已被廣泛認(rèn)可。EORTC40004（CLOCC）是第一項(xiàng)針對(duì)不可切除CRLM 應(yīng)用RFA 聯(lián)合系統(tǒng)化療的Ⅱ期前瞻性隨機(jī)臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RFA 聯(lián)合手術(shù)與單純?nèi)砘煹闹形籓S 分別為為45.3、40.5 個(gè)月（P=0.01）；中位PFS 分別為16.8、9.9 個(gè)月（P=0.005），證實(shí)了RFA 聯(lián)合手術(shù)較單純姑息化療可以改善PFS,盡管OS未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)生存曲線呈分開趨勢(shì)，4年生存率47% vs 36%，5年生存率40% vs 30%。盡管對(duì)于可切除CRLM，RFA 不能替代手術(shù)切除，但對(duì)不可切除CRLM，RFA可以輔助手術(shù)作為轉(zhuǎn)化治療的重要手段。 肝動(dòng)脈灌注化療通過(guò)泵與導(dǎo)管連接，導(dǎo)管頭置入肝固有動(dòng)脈。這種治療可與全身化療聯(lián)合使用，同時(shí)還可加用開腹或腹腔鏡肝切除或 RFA。一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究中，肝轉(zhuǎn)移瘤切除后的患者，使用HAI灌注去氧氟脲苷和地塞米松，同時(shí)聯(lián)合靜脈5-FU全身化療的患者2年肝臟無(wú)瘤生存率優(yōu)于對(duì)照組。一些其他臨床試驗(yàn)也顯示HAI比全身化療更能明顯的縮小肝轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)肝轉(zhuǎn)移病灶無(wú)進(jìn)展時(shí)間，但對(duì)長(zhǎng)期生存的獲益目前存在爭(zhēng)議。HAI治療的局限性包括潛在的膽道毒性，并且需要專業(yè)的技術(shù)人員進(jìn)行操作。專家建議HAI應(yīng)該在這項(xiàng)技術(shù)開展很成熟，并且內(nèi)外科處理都很有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行。 立體定向放療（SBRT）具有影像引導(dǎo)、精確定位、適形劑量分布等特點(diǎn)。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)SBRT在腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中，能夠使局部腫瘤獲得良好控制，并且延長(zhǎng)患者長(zhǎng)期生存，但目前都是小樣本II期臨床研究報(bào)道，證據(jù)級(jí)別不高，目前仍不能替代手術(shù)治療，但可以作為手術(shù)治療的有效補(bǔ)充，擴(kuò)大了潛在可以獲得根治機(jī)會(huì)的人群。臨床應(yīng)用SBRT需對(duì)病例進(jìn)行高度篩選，如：不可手術(shù)或不愿手術(shù)患者，手術(shù)位置不佳的寡轉(zhuǎn)移病灶或病灶引起局部癥狀的患者。 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療需要多學(xué)科合作。此外，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療手段多樣，對(duì)不同治療手段的選擇和應(yīng)用，目前還存在諸多爭(zhēng)議，亟需更多的探索。這些質(zhì)疑和爭(zhēng)論是推動(dòng)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床治療進(jìn)展的基本動(dòng)力。未來(lái)，我們期待有更多的研究數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，為進(jìn)一步提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的長(zhǎng)期生存添磚加瓦。
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