廣東省介入性心臟病學(xué)會周圍血管介入分會主任委員 中國社工協(xié)會康復(fù)醫(yī)學(xué)會心腦血管專業(yè)委員會副主任委員 中國醫(yī)藥教育協(xié)會血管醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會血管疾病高血壓分會副主委員 中國醫(yī)師協(xié)會腔內(nèi)血管學(xué)專業(yè)委員會主動(dòng)脈瘤專家委員會副主任委員 周圍動(dòng)脈疾?。汗谛牟〉任０Y 周圍動(dòng)脈疾?。≒AD）廣義上指所有非冠狀動(dòng)脈疾病，其最常見原因是動(dòng)脈粥樣硬化。因此，PAD也通常被認(rèn)為是影響下肢血流的動(dòng)脈粥樣硬化閉塞性疾?。↙EAD）。PAD患病率隨年齡增大而顯著增加：數(shù)據(jù)顯示，我國年齡50歲以上的心血管疾病高危人群中，1/4存在下肢動(dòng)脈疾病；北京60歲以上的老年人中，下肢動(dòng)脈疾病患者約為1/5。隨著人口老齡化的不斷加劇，預(yù)計(jì)到2030年全球PAD患者將達(dá)3億以上。 PAD不僅會引發(fā)肢體癥狀和不良轉(zhuǎn)歸如間歇性跛行、截肢等，更重要的是會最終引發(fā)不良心血管事件甚至導(dǎo)致死亡。REACH注冊研究顯示，有癥狀的PAD患者1年心血管事件發(fā)生率為5.35%，高于冠狀動(dòng)脈疾病患者的4.52%；在PAD患者中，超過60%合并多血管疾?。ㄐ难芑蚰X血管）（圖1），因此合并多血管疾病的PAD患者的心血管事件率也比單純的PAD要高。薈萃分析顯示，有21%的有癥狀PAD患者會在5年內(nèi)進(jìn)展為嚴(yán)重肢體缺血（CLI），這部分患者可進(jìn)行血運(yùn)重建以挽救肢體功能。盡管如此，數(shù)據(jù)顯示1/5的CLI仍會在1年內(nèi)因心血管相關(guān)事件死亡；行血運(yùn)重建的CLI患者隨訪5年，心肌梗死和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)升高，有高達(dá)51.5%的患者在5年間死于心血管事件。
（CAD：冠狀動(dòng)脈疾?。籆BVD：腦血管疾?。?/span> 多項(xiàng)指南已將包含下肢動(dòng)脈疾病在內(nèi)的PAD定義為冠心病的等危癥，已有研究表明，早期診斷PAD并給予強(qiáng)化治療能夠顯著改善患者預(yù)后。PAD主要治療目標(biāo)是控制危險(xiǎn)因素，改善癥狀和肢體轉(zhuǎn)歸，降低心血管事件的發(fā)生和死亡率。
PAD的抗血小板治療，循證抑或經(jīng)驗(yàn)？ 根據(jù)國內(nèi)外指南推薦，對于確診PAD患者，無論有無癥狀，都應(yīng)給予抗血小板治療減少遠(yuǎn)期心肌梗死、卒中和血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但是在指南推薦的背后支撐的循證證據(jù)卻并不完善： 早期3項(xiàng)有關(guān)阿司匹林100mg/d治療PAD患者的隨機(jī)對照研究結(jié)果并不一致，其中POPADAD研究和AAA研究均表明阿司匹林未較安慰劑顯著改善終點(diǎn)事件。 而1996年CAPRIE研究首次提供了氯吡格雷在PAD患者中的療效證據(jù)，與阿司匹林相比，氯吡格雷顯著降低患有動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病人群的缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡事件，PAD的獲益證據(jù)來自該研究的PAD亞組數(shù)據(jù)，相對風(fēng)險(xiǎn)下降23.9%。不過，由于證據(jù)僅來自一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，美國指南的推薦級別為B級。 2007年，CHARISMA研究遺憾地表明氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療相對阿司匹林單藥未能顯著降低心血管高危人群的心血管事件，僅在事后亞組分析中提示，針對患有癥狀性PAD且出血風(fēng)險(xiǎn)不高的患者可以考慮使用雙聯(lián)抗血小板治療降低事件。 相比急性冠脈綜合征（ACS）或冠心?。–AD），抗血小板治療在PAD領(lǐng)域的證據(jù)嚴(yán)重缺乏，臨床中的實(shí)踐往往來自個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或跨學(xué)科交流。因此2011年美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）/美國心臟學(xué)會（AHA）在PAD指南中明確強(qiáng)調(diào)，需要進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）和觀察性研究以獲得抗血小板藥物在不同類型PAD患者中的療效和安全性證據(jù)，彼時(shí)，所有新型抗血小板藥物暫未專門針對PAD患者進(jìn)行相關(guān)臨床研究。 替格瑞洛：PAD人群的循證之路 2009年，新型抗血小板藥物替格瑞洛進(jìn)入臨床視野。與氯吡格雷所屬的噻吩并吡啶類藥物不同，替格瑞洛無需代謝激活、直接起效，對P2Y12受體可逆抑制。PLATO研究證明替格瑞洛+阿司匹林在ACS患者中一年的療效顯著優(yōu)于氯吡格雷+阿司匹林，其中合并PAD人群，氯吡格雷組1年心血管事件為20.6%，替格瑞洛組降低到18.0%，提示在該人群中替格瑞洛獲益與總體人群一致。 2016年3月，PEGASUS-TIMI 54研究發(fā)表了預(yù)設(shè)PAD亞組的結(jié)果顯示，合并PAD的心梗后患者3年的心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合事件發(fā)生率高達(dá)19.3%，進(jìn)行替格瑞洛+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療后降至15.2%，需治療人數(shù)（NNT）僅為25例（圖2）。替格瑞洛組的急性肢端缺血（ALI）事件率或缺血導(dǎo)致的下肢血運(yùn)重建率也比對照組顯著降低（P=0.026）（圖3）。該研究證實(shí)了替格瑞洛雙抗在該人群二級預(yù)防中的獲益。
為了驗(yàn)證替格瑞洛在較廣泛PAD人群中的長期療效和安全性，EUCLID研究應(yīng)運(yùn)而生，其設(shè)計(jì)（圖4）為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組、多中心臨床研究，全球28個(gè)國家共納入13885例癥狀性PAD患者，以1︰1隨機(jī)分入替格瑞洛90 mg bid和氯吡格雷75 mg od組，入組時(shí)間約14個(gè)月，隨訪時(shí)間為26個(gè)月，第2、6、12個(gè)月隨訪，之后每6個(gè)月隨訪直至研究結(jié)束。主要終點(diǎn)為心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中復(fù)合終點(diǎn)，主要安全性指標(biāo)是TIMI主要出血。研究結(jié)果于2016年11月13日在AHA大會公布，替格瑞洛在PAD患者中對于預(yù)防不良事件的作用與氯吡格雷基本上是相同的，另外有減少卒中發(fā)生的趨勢（表1）。安全性方面兩者無顯著差異（表2）。
表1 EUCLID研究主要療效結(jié)果 表2 EUCLID研究主要安全性結(jié)果 值得注意的是，該研究是迄今唯一一項(xiàng)針對癥狀性PAD人群的隨機(jī)對照臨床（RCT）研究，盡管結(jié)果未達(dá)到預(yù)期，但仍然為新型抗血小板藥物在PAD治療的探索中貢獻(xiàn)了參考價(jià)值。 不同于PLATO和PEGASUS-TIMI 54里PAD合并ACS和既往心梗的基線人群，EUCLID研究入組患者均為PAD患者，僅少數(shù)有冠脈疾病，這些患者可能與以急性和慢性冠脈疾病為主的人群存在重要的表型和生物學(xué)差異。此外，入組患者都以疼痛、間歇性跛行為主要癥狀，近20%患者無癥狀，患者在基線未有急性缺血，也沒有CLI的人群，病情相對比較“前期”和“穩(wěn)定”，而PEGASUS里的人群既往PCI/CABG的比例就遠(yuǎn)高于EUCLID，所以后者的血栓風(fēng)險(xiǎn)也相對較低，替格瑞洛的優(yōu)勢沒有得到發(fā)揮。同時(shí)，為了確保符合單藥治療倫理，研究排除了計(jì)劃在未來3個(gè)月內(nèi)在任何血管分布區(qū)行血運(yùn)重建的PAD患者、未來3個(gè)月內(nèi)或既往30天內(nèi)因PAD截肢的患者和氯吡格雷弱代謝患者。這也可能從一方面解釋了組間未出現(xiàn)差異的原因。 替格瑞洛于現(xiàn)實(shí)世界PAD患者仍有應(yīng)用價(jià)值 現(xiàn)實(shí)世界中PAD患者的合并疾病或心血管風(fēng)險(xiǎn)因素與RCT入組人群并不完全相同，往往更復(fù)雜、更嚴(yán)重，住院患者中絕大多數(shù)需要進(jìn)行下肢血運(yùn)重建。而且基礎(chǔ)心腦血管共病多，心血管不良轉(zhuǎn)歸比例比“穩(wěn)定”的PAD患者更高。從疾病管理意識來看，不同于冠心病，大部分“穩(wěn)定”的PAD患者在現(xiàn)實(shí)世界中也并未接受長期有效的抗血小板治療，發(fā)生急性缺血事件住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。所以，臨床中對PAD患者的治療并不能完全從現(xiàn)有的RCT研究中獲得所有答案。 針對PAD不同進(jìn)展階段、合并癥和介入策略，抗血小板藥物治療方案從來沒有也不應(yīng)該是一刀切的：單抗或雙抗、治療時(shí)長、與改善肢體缺血藥物的合并使用都需要因地制宜。更沒有必要因?yàn)镋UCLID研究未達(dá)到主要終點(diǎn)而直接否定替格瑞洛在非“穩(wěn)定”PAD人群里優(yōu)于氯吡格雷的療效價(jià)值。替格瑞洛作為新一代的口服抗血小板藥物，對于冠脈疾病，無論是ACS患者治療1年內(nèi)還是在既往心肌梗死病史患者中長期雙抗，均能帶來使心血管事件發(fā)生率降低的顯著獲益，無論是循證證據(jù)還是真實(shí)世界的數(shù)據(jù)（SWEDEHEART）都獲得了力證。所以在PAD患者中，也值得進(jìn)一步探討替格瑞洛的適用人群，結(jié)合臨床實(shí)踐和研究證據(jù)，為患者帶來更好的預(yù)后和生活質(zhì)量。 作為診治PAD的臨床醫(yī)師，我們需要進(jìn)行更多類似EUCLID的高質(zhì)量研究來進(jìn)一步探討最佳抗血小板治療策略以預(yù)防心血管和肢體相關(guān)性事件、改善跛行等癥狀的藥物聯(lián)用策略、以及膳食干預(yù)+他汀和其他藥物方案以預(yù)防和改善PAD。 |
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