帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，首發(fā)癥狀通常是一側(cè)肢體的震顫或活動(dòng)笨拙，進(jìn)而累及對(duì)側(cè)肢體，導(dǎo)致生活不能自理。作為威脅中老年人健康和生命的“第三殺手”，帕金森病僅次于腫瘤、心腦血管疾病，多發(fā)于中老年群體，且有年輕化趨勢(shì)。

對(duì)帕金森疾病的核心病理學(xué)特征研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)行性死亡，調(diào)控運(yùn)動(dòng)、情緒等功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)——多巴胺（DA）分泌減少，導(dǎo)致黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元死亡、α突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊形成路易小體。

S2-3：200年研究歷史

200年前（1817年），英國(guó)外科醫(yī)生、藥劑師、地質(zhì)學(xué)家、古生物學(xué)家和政治活動(dòng)James Parkinson發(fā)表論文“An Essay on the Shaking Palsy”，首次對(duì)帕金森發(fā)病癥狀進(jìn)行描述。Parkinson將其稱為“震顫麻痹”（shaking palsy），記錄了6名患者的癥狀，并詳細(xì)區(qū)分了靜止性震顫和移動(dòng)慌張兩個(gè)典型表現(xiàn)。但是，他認(rèn)為患者之所以會(huì)出現(xiàn)震顫是因?yàn)榧顾钃p傷。

60年后，法國(guó)神經(jīng)學(xué)家、解剖病理學(xué)教授Jean-Martin Charcot將其重新命名為“帕金森癥”（"Parkinson's disease）。

1912年，著名神經(jīng)學(xué)家、發(fā)現(xiàn)者Frederic Lewy使用新開(kāi)發(fā)的染色技術(shù)對(duì)帕金森患者大腦進(jìn)行著色，發(fā)現(xiàn)了特殊的蛋白聚集，并將其命名為“路易小體”。但是他發(fā)現(xiàn)，并不是所有的帕金森患者大腦內(nèi)都存在路易小體。這一矛盾至今未解，關(guān)于帕金森和路易小體的爭(zhēng)論一直持續(xù)至今。

1919年，神經(jīng)病理學(xué)家Konstantin Tretiakoff發(fā)現(xiàn)，帕金森癥患者大腦黑質(zhì)區(qū)的神經(jīng)元存在衰亡現(xiàn)象。

1960年，維也納大學(xué)的Oleh Hornykiewicz和Herbert Ehringer發(fā)現(xiàn)，相比于正常人，帕金森患者大腦紋狀體區(qū)域的多巴胺水平較低。

1961年，Hornykiewicz和同樣在維也納大學(xué)的Walther Birkmayer為了治療帕金森癥，給患者服用多巴胺前體物質(zhì)——左旋多巴。幾小時(shí)后，患者可以正常運(yùn)動(dòng)，且效果持續(xù)一天。左旋多巴是減輕帕金森癥狀的黃金藥物。

1987年，法國(guó)格勒諾布爾大學(xué)的神經(jīng)外科醫(yī)生Alim Louis Benabid發(fā)現(xiàn)，對(duì)部分大腦區(qū)域進(jìn)行電刺激可以緩解帕金森患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。腦深部電刺激（DBS）可以作為對(duì)左旋多巴不響應(yīng)患者的替代療法。

1997年6月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的遺傳學(xué)家Mihael Polymeropoulus帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)突變基因（編碼α -核蛋白），它會(huì)引發(fā)遺傳性帕金森癥。

1997年8月，神經(jīng)生物學(xué)家Michel Goedert和Maria Grazia Spillantini證實(shí)，路易小體的主要成分是α -核蛋白。

2003年，德國(guó)法蘭克福大學(xué)Heiko Braak團(tuán)隊(duì)將帕金森癥病變分成6個(gè)階段，用于描述帕金森病情的發(fā)展。

2008年，多個(gè)國(guó)家研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)將胎兒神經(jīng)細(xì)胞移植到帕金森癥患者大腦中，能夠恢復(fù)多巴胺正常分泌。

目前，絕大多數(shù)患者都以藥物治療為主，通過(guò)藥物直接調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌。此外，基因治療、細(xì)胞治療以及腦深部電刺激（DBS）手術(shù)也隨著病理研究、醫(yī)療技術(shù)的深入而逐漸被重視。

S4：數(shù)據(jù)共享

對(duì)帕金森致病機(jī)制的研究有助于尋找可以減緩或者阻止疾病的治療手段，以及篩選分析疾病的生物標(biāo)志物。當(dāng)前疾病診療的生物標(biāo)志物不夠，不是因?yàn)槿狈?shù)據(jù)。問(wèn)題在于大部分?jǐn)?shù)據(jù)和生物樣本都“鎖起來(lái)”了。過(guò)去十年，生物學(xué)家們開(kāi)始提倡數(shù)據(jù)共享，但是這種心態(tài)的轉(zhuǎn)變?cè)谂两鹕I(lǐng)域才剛剛開(kāi)始。研究人員缺乏長(zhǎng)期基礎(chǔ)研究的遠(yuǎn)見(jiàn)和資金支持，從而使得數(shù)據(jù)共享有限。

S5-7：診斷

除了肢體僵硬、震顫和慌張步態(tài)等外部特征之外，帕金森癥還會(huì)導(dǎo)致嗅覺(jué)喪失、認(rèn)知損傷等非運(yùn)動(dòng)癥狀。神經(jīng)損傷會(huì)給患者健康帶來(lái)更毀滅性地傷害。研究人員目前正在探索這些非運(yùn)動(dòng)癥狀是否可以作為疾病早期診斷指標(biāo)。

目前尚無(wú)有效的預(yù)防措施阻止疾病的發(fā)生和進(jìn)展。當(dāng)患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。因此，早期發(fā)現(xiàn)臨床前患者，并采取有效的預(yù)防措施阻止多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，才能阻止疾病的發(fā)生與進(jìn)展。

S8-10：監(jiān)測(cè)、治療

目前，對(duì)帕金森的治療手段相對(duì)有限，主要是因?yàn)槿狈Υ_診依據(jù)和有效的生物標(biāo)志物。過(guò)去十年，智能手機(jī)、手表、運(yùn)動(dòng)穿戴設(shè)備越來(lái)越普及，它們所匹配的傳感器也越來(lái)越先進(jìn)?？茖W(xué)家們希望將其應(yīng)用于帕金森患者的日常監(jiān)測(cè)中?？紤]到患者多伴隨有運(yùn)動(dòng)障礙，所以這些智能程序可以感應(yīng)、記錄患者病情發(fā)展，從而為治療方案、病情評(píng)估等提供參考依據(jù)。

S10-S12：腦深部電刺激

腦深部電刺激術(shù)（DBS）可有效治療 PD 的運(yùn)動(dòng)癥狀，特定的非運(yùn)動(dòng)癥狀，比如非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)、睡眠相關(guān)問(wèn)題、行為異常也可以通過(guò) DBS 治療得到改善。早在20世紀(jì)80年代末，腦深部電刺激（DBS）就已經(jīng)被廣泛使用。

多倫多大學(xué)的神經(jīng)外科醫(yī)生Andres Lozano預(yù)估，全球每年約有1萬(wàn)名患者接受DBS治療，迄今為止超14萬(wàn)人接受過(guò)這一治療。但是幾十年過(guò)去，對(duì)于其機(jī)制仍然不清楚。

S13-16：致病機(jī)理

患者大腦黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元死亡、α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊形成路易小體。是帕金森疾病的核心病理學(xué)特征。但是，該領(lǐng)域?qū)τ讦?突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊這一致病原因還存在爭(zhēng)議。

S17：4大問(wèn)題及展望

第一、帕金森癥是如何開(kāi)始的？

大腦神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能在癥狀出現(xiàn)前20年就已經(jīng)存在了。當(dāng)患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。所以當(dāng)患者確診時(shí)，神經(jīng)死亡程度已經(jīng)無(wú)法逆轉(zhuǎn)了。而且，非運(yùn)動(dòng)癥狀（睡眠障礙等）出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀之前。但是，我們并不清楚哪些存在非運(yùn)動(dòng)障礙的患者將會(huì)發(fā)展成帕金森癥。

下一步：許多研究團(tuán)隊(duì)正在篩選血液、尿液生物標(biāo)志物或者大腦成像標(biāo)記物，以便能夠客觀預(yù)測(cè)和診斷帕金森。

第二、α-突觸核蛋白的角色？

如果α-突觸核蛋白是帕金森癥的致病因素之一，那么阻止其聚集的治療手段或許可以阻止病情惡化。但是這一推測(cè)有待確認(rèn)。

下一步：幾個(gè)靶向α-突觸核蛋白的療法目前正處于臨床初期階段。同時(shí)，科學(xué)家們正在開(kāi)發(fā)檢測(cè)α-突觸核蛋白的大腦成像技術(shù)，有望用于疾病的早期診斷。

第三、腸道對(duì)于帕金森癥的意義？

如果導(dǎo)致帕金森癥的病理開(kāi)始于腸道，那么我們可以通過(guò)改變腸道微生物或者增加腸道粘膜健康，阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損。已有研究表明，帕金森患者在運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)之前，常常伴隨有腸道問(wèn)題。但是腸道微生物與帕金森之間的關(guān)聯(lián)性還未知。

下一步：科學(xué)家們?cè)噲D解析發(fā)病初期的致病機(jī)理，從而弄清楚腸道在其中發(fā)揮的作用。

第四、如何對(duì)帕金森進(jìn)行分型？

醫(yī)生需要提供治療有效性，必須弄清楚哪類患者服用哪類藥物、接受哪些治療。帕金森亞型有利于合理設(shè)計(jì)藥物臨床試驗(yàn)，從而給患者及其家屬提供更多的預(yù)后信息。

下一步：基因研究將為疾病分型提供一定的線索。