雌激素在妊娠發(fā)生、維持過程中起重要作用，雌激素（E2），孕激素（P），雄激素（T），以及絨毛膜促性腺激素（HCG）在妊娠早期過程存在復(fù)雜關(guān)系。雌激素與滋養(yǎng)細胞侵入密切相關(guān)，對內(nèi)膜容受性等均存在重要影響。

王若

湖南中醫(yī)藥大學(xué)，教授，博士生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，生物學(xué)博士后

    復(fù)發(fā)流產(chǎn)發(fā)生率有上升趨勢，原因復(fù)雜，涉及很多方面。下面我想從母胎循環(huán)構(gòu)建方法，談?wù)劥萍に貙υ缙谌焉锏淖饔谩?/span>

    妊娠成功，是母胎循環(huán)構(gòu)建的過程，構(gòu)建成敗及過程如何，影響妊娠成敗和相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。 

    在母胎循環(huán)構(gòu)建過程中，胎盤血管重鑄，蛻膜血管重塑，胎盤形成，循環(huán)構(gòu)建議，胚胎才能維持和生長。 

    人類母胎血管是縱向交錯排列，哺乳動物中，中有老鼠胎盤與人類相似，血供交換面積最大，胎盤界面由滋養(yǎng)細胞和血管內(nèi)皮構(gòu)成屏障，交換面垂直交織。 

    胎盤滋養(yǎng)細胞來于胚外中胚層，滋養(yǎng)細胞侵入過程，即是母胎循環(huán)構(gòu)建過程，也是妊娠發(fā)生、著床過程。 

    滋養(yǎng)細胞不斷侵入，蛻膜細胞有序化凋亡，這是妊娠免疫耐受機制形成的基礎(chǔ)。母體不產(chǎn)生排斥反應(yīng)，不攻擊滋養(yǎng)細胞，母胎界面不形成血栓，則滋養(yǎng)細胞侵入才能成功。 

    子宮內(nèi)膜中各類細胞因子，炎性因子，免疫因子，血管活性物質(zhì)，內(nèi)分泌激素受體，上皮和間質(zhì)細胞及成纖維細胞的比例都會影響到滋養(yǎng)細胞侵入。 

    滋養(yǎng)細胞侵入的活力，基于胚胎質(zhì)有很大關(guān)系，胚胎染色體正常的附屬滋養(yǎng)細胞活力旺盛，成侵潤中獲得母體蛻膜營養(yǎng)，不斷侵入成功。 

    HCG是由滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生，即起源于胚外中胚層，也俗稱是第三方，即非母體，也非胚胎。但HCG不斷產(chǎn)生，體現(xiàn)滋養(yǎng)細胞的活力，也是胚胎活力的體現(xiàn)。與胚胎染色體正常密切相關(guān)。染色體異常胚胎滋養(yǎng)細胞活力和產(chǎn)生HCG難以呈現(xiàn)梯度增長。 

    滋養(yǎng)細胞侵潤受阻，母胎循環(huán)構(gòu)建失敗，常導(dǎo)致妊娠失敗或妊娠并發(fā)癥如妊高征等發(fā)生。 

    蛻膜細胞有序化凋亡和滋養(yǎng)細胞侵入，受到強大內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)，這也是強大生育力的基礎(chǔ)。 

    胎盤形成，滋養(yǎng)細胞即絨毛要經(jīng)過幾次遷移（侵入活躍期），第一次滋養(yǎng)細胞侵入活躍是從著床開始，持續(xù)到妊娠7周；第二次是8周到12周；第三次是16周至20周。這些時間點我沒有來得及查閱具體。幾次絨毛的遷移，決定妊娠成功和妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。滋養(yǎng)細胞侵入不足，胎盤淺表著床，被認為是妊高征發(fā)生的機制之一。 

    內(nèi)分泌激素妊娠初期主要來源于妊娠黃體支持。產(chǎn)生孕激素、雄激素、雌激素，這三種激素是在腺內(nèi)顆粒細胞及上皮細胞等合成，是不斷芳香化的過程，相互關(guān)聯(lián)。孕、雄、雌激素在妊娠及母胎循環(huán)構(gòu)建、妊娠持續(xù)，以及妊娠合并疾病等密切相關(guān)。 

    雌激素是妊娠建立和成功的最重要基礎(chǔ)之一。雌激素與許多因素有關(guān)，影響妊娠全過程，包括產(chǎn)后。對母胎循環(huán)構(gòu)建，血管形成，子宮內(nèi)膜增生、分泌、蛻膜化過程，母體外周血管順應(yīng)性，凝血機制，血栓和血流狀態(tài)等均有重大影響。 

    雌激素在妊娠中主要與胎盤血管重鑄，蛻膜血管重塑，母胎循環(huán)構(gòu)建密切相關(guān)。 

    雌激素在妊娠早期主要來源于卵泡、黃體及妊娠黃體，腺內(nèi)生成的雌激素決定妊娠早期的成敗。雌激素來源于雄激素，雄激素來源于孕激素，這一通路，是不斷被芳香化過程。 

    雌激素在妊娠早期的維持取決于腺內(nèi)雌激素的生成能力，因此任何形式的卵巢功能減退，均會導(dǎo)致雌激素合成不足。 

    妊娠后，黃體一般維持11周，因此胎盤滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生的雌、孕激素，與母體卵巢（腺內(nèi)）產(chǎn)生的雌、孕激素產(chǎn)生接序。 

    許多胎停其實作用因素早已發(fā)生，著床后，或妊娠5周已經(jīng)影響，無法維持到6周，主要是雌激素不足，母胎循環(huán)構(gòu)建困難，滋養(yǎng)細胞獲得營養(yǎng)不夠，侵入活力不夠，侵入受阻，導(dǎo)致妊娠失敗。因此，妊娠早期激素監(jiān)控十分重要。不能盲目，有些8周或9周才發(fā)現(xiàn)胎停，其實作用因素很早就存在。 

    妊娠8周是母胎循環(huán)構(gòu)建的關(guān)鍵點，也是成功點，此前的絨毛侵入和母胎循環(huán)構(gòu)建是成功基礎(chǔ)，8周滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生的孕、雌激素增加，特別是雌激素增加。前面鄒穎教授講得好，文獻認為妊娠9周（切除卵巢不影響妊娠的研究），滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生的雌激素開始增多了，對母體卵巢腺內(nèi)黃體產(chǎn)生的雌激素依賴性下降。 

    孕酮，即黃體酮對妊娠的影響，我們一直不看重。臨床上真正因為孕酮導(dǎo)致的妊娠失敗不多。孕酮主要是內(nèi)膜轉(zhuǎn)化和蛻膜化，子宮舒張狀態(tài)，阻止子宮蠕動波。從激素生理作用來講，在性周期中，或妊娠的全過程中，孕、雄、雌的比例精確控制影響子宮蠕動波，影響內(nèi)膜容受性，影響妊娠成敗，甚至孕卵外游相關(guān)失敗，宮外孕等。以及相關(guān)細胞因子、炎性因子、血管活性因子均影響子宮內(nèi)膜容受性和蠕動波。 

    湘雅附一生殖中心，李艷萍教授團隊研究的妊娠子宮蠕動波，取得了很好的成果，令人欽佩。 

孕酮在妊娠期補充簡單，但雌激素缺乏相關(guān)妊娠，由于孕、雌拮抗作用，雌激素不夠時，而又盲目補充孕酮時，妊娠結(jié)局則多已經(jīng)確定，無法避免失敗。 

    因此，補充孕酮的妊娠成敗，與雌激素密切相關(guān)。單純補充孕酮在妊娠成敗中少數(shù)確實孕酮不夠時有效。因孕酮不夠?qū)е碌娜焉锸≥^少。 

    補充雌激素，與卵巢功能相關(guān)，腺內(nèi)產(chǎn)生的雌激素不夠，或持續(xù)，或續(xù)航能力不足，導(dǎo)致母胎循環(huán)構(gòu)建失敗，與多數(shù)正常胚胎的妊娠失敗相關(guān)。 

    雌激素測值，及需要補充的測值點：我們認為雌二醇150pg/ml是補充的警戒點。我們與一些專家的意見基本一致，他們有很多成功經(jīng)驗，我們這幾年也有許多經(jīng)驗。 

    不低于200pg/ml，對HCG5000水平及以下時，成功率較高。HCG在5000以上，雌二醇測值300pg/ml以上時，成功率較高。HCG上萬時一般我們認為400pg/ml較安全。 

    雌激素檢驗單位及定標：

    還要說明一點，雌激素的測試單位，科研背景的機構(gòu)，多用pg/ml，孕酮多用，ng/ml；睪酮采用，ng/dl；一些非科研機構(gòu)多用pmol或nmol、ng/ml單位，這樣摩爾單位，不好看，不直觀，橫向比較不便。

    睪酮單位較亂，其實在試劑使用時，開始定標時，選擇單位沒有差別，定標確認即可。 

    在科研中我們使用很多的酶標（ELISA酶聯(lián)免疫法），放免同位法等較準確，系統(tǒng)誤差少。目前化學(xué)發(fā)光法操作簡便，試劑價低廉，大樣本測定也較好。 

    補充雌激素的安全性，以天然雌激素較安全。在臨床中許多實踐經(jīng)驗中證實了安全性。但其安全性需要長期（數(shù)十年以上）才能真正明確。在生殖ET中，孕、雌激素使用的經(jīng)驗更多，劑量也較大。 

    雌激素?zé)o論是天然補充，其安全性仍然需要更多研究證實，毒理學(xué)資料在妊娠期的積累仍然不夠。因此沒有清晰的判斷，盲目妊娠期使用雌激素也是不科學(xué)的。

    雌激素補充，最為重要的是要清晰，不能盲目，更不能一概而補，與補充孕酮一樣，需要才能補。其關(guān)鍵點判斷卵巢產(chǎn)生的雌激素維持能力，即顆粒細胞產(chǎn)生雌激素的持續(xù)能力，當(dāng)卵巢產(chǎn)生的雌孕激素與胎盤產(chǎn)生的雌孕激素不能接續(xù)時，才是補充雌激素的合適人群，當(dāng)然這需要仔細判斷，對于一些受孕困難，反復(fù)胎停等病例尤其需要判斷明確。真正的原因需要補充雌激素，才能達到目的。

    其實，無論是補充雌激素，或孕激素，或其他任何方法的治療措施一樣，都需要清晰而不盲目。

    我們不能夠盲目推薦補充雌激素，如果沒有條件理清楚是否卵巢雌孕與胎盤雌孕接續(xù)不夠，還是不要去糾結(jié)補充為妥。

    一直的觀點妊娠需要順其自然，然而一些卵巢功能減退者，確因卵巢功能不足而導(dǎo)致妊娠維持困難。順其自然的妊娠或正常的妊娠，雌激素不應(yīng)該會低，這是妊娠維持的必要基礎(chǔ)。    

    常用補充雌激素如：補佳樂（戊酸雌二醇），芬嗎通（雌二醇和雌二醇地屈孕酮復(fù)合片）；補佳樂是合成雌激素，帶有戊酸，肝臟滅活時需解鏈，肝損較大。芬嗎通的雌二醇較好，利用度也好。 

    雌激素的用法：口服雌激素，大多經(jīng)過肝臟首過效應(yīng)，滅掉了，臨床看到很多口服后上升不明顯與肝臟滅活有關(guān)。因此口服量較大，效應(yīng)不高。

    雌激素的外用，生殖ET中使用較多，宮腔粘連人工周期使用也較多。芬嗎通的雌二醇或復(fù)合片，外用效應(yīng)強，我們多僅外用1/4片外用，很少用半片；雌激素就會很高。 

    胚胎質(zhì)量的臨床確認：補充雌激素最重要的是不能盲目，與補充黃體酮一樣，需要清晰。 

    首先是胚胎質(zhì)量要允許補充，一般胚胎質(zhì)量與滋養(yǎng)細胞活力直接相關(guān)，滋養(yǎng)細胞活力體現(xiàn)在HCG的合成，因此，正常妊娠絕大部分HCG上升梯度，有一個規(guī)律，梯度明顯。一般每天上升66%，即隔天翻倍。最直線的翻倍是HCG在1000~10000之間。測值HCG在1000以下時，超過翻倍，10000以上時，達不到。但其曲線上升呈現(xiàn)規(guī)律性。個體差異也有較多。

    HCG測值的正常梯度上升，胚胎質(zhì)量缺陷率低，一般可以反映胚胎質(zhì)量的正常。 

    孕酮補充較簡單，我不再手寫了。生殖ET的雌、孕補充量大，與常規(guī)妊娠要求有所不同。 

    潛血栓狀態(tài)與妊娠：潛血栓狀態(tài)與妊娠成敗關(guān)系越來越多，密切，一半左右的胎停或復(fù)發(fā)流產(chǎn)與潛血栓相關(guān)。有時間我再說吧。內(nèi)容很多。 

    胚胎心血管發(fā)育是在受精后18~25天，這一時期影響因素，如前列腺素合成酶阻滯劑等，病原體如病母感染等會導(dǎo)致心血管發(fā)育畸形；一般妊娠6周左右，超聲可以清晰看到原始心管搏動。HCG水平一般40000左右，超聲可見胎心搏動。

    卵黃囊發(fā)育呈現(xiàn)規(guī)律性，妊娠6周可見，8~10周明顯，卵黃囊發(fā)育正常，提示胚胎細胞分裂及發(fā)育正常。 

    超聲在妊娠早孕，確認孕齡和胎齡十分重要。妊娠囊及胚胎發(fā)育呈現(xiàn)規(guī)律性。 

    妊娠成功需要許多因素參與，涉及的相關(guān)知識很多。 

    其實，雌激素是否補充，或真正需要的補充，仍然需要更多的毒理學(xué)研究支持。但與雌激素使用相比，醫(yī)生的清晰程度更為重要。盲目是無知表現(xiàn)，更是不符合科學(xué)。

    我正在寫這方面的文章，我們的研究也在總結(jié)，有結(jié)果向大家匯報，望請指正。 

    我們也希望我們在內(nèi)分泌方面的研究工作，能有機會與相關(guān)專家家交流，以利于提高進步。

王若光簡介：教授，博士生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，生物學(xué)博士后。從事中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)科研、教學(xué)、醫(yī)療工作30年，擅長婦科及生殖內(nèi)分泌疾病中西醫(yī)結(jié)合診治。熟悉產(chǎn)前診斷和超聲診斷。熟悉分子生物學(xué)，分子藥理學(xué)，分子病理生理學(xué)、病理學(xué)。熟悉藥用植物學(xué)，生物化學(xué)、植物（中藥）化學(xué)，中藥藥理學(xué)，藥劑學(xué)，藥理學(xué)與毒理學(xué)。熟悉中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科等疾病診治。