復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 葛均波、王箴

新版指南的LDL-C控制目標(biāo)更加嚴(yán)格

與舊版指南不同，新版ESC 預(yù)防指南首次在危險(xiǎn)分層之后，提出按基線低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平進(jìn)一步確認(rèn)LDL-C 控制目標(biāo)，降脂策略進(jìn)一步強(qiáng)化提升。舊版指南極高?；颊吣繕?biāo)為L(zhǎng)DL-C<70><70 mg/dl,="" 對(duì)基線ldl-c70~135="" mg/dl="">如基線LDL-C為100 mg/dl的極高?；颊?，根據(jù)舊版指南目標(biāo)值小于70 mg/dl即可，而根據(jù)新版指南則要求LDL-C降幅至少50%（表1）。

表1 新版指南中心血管高危、極高危人群的LDL-C目標(biāo)值的變化

對(duì)于基線血脂水平在70~135 mg/dl 的極高?；颊?，降幅≥50%, 就意味著LDL-C 將降低到35~67.5mg/dl （0.9~1.75 mmol/L）以下的水平，很多人會(huì)考慮是否需要進(jìn)行如此積極的降脂治療以及安全性如何。

新型降脂藥物的問(wèn)世進(jìn)一步驗(yàn)證了膽固醇”越低越好”的理論，包括聯(lián)合使用依折麥布（表2）和他汀藥物（IMPROVE-IT 研究）以及強(qiáng)效前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 型（PCSK9）抑制劑，可以使LDL降至50 mg/dl左右，研究顯示進(jìn)一步降低LDL-C可以使心腦血管事件進(jìn)一步下降，同時(shí)不良反應(yīng)事件并沒(méi)有明顯增加。人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的新生兒LDL-C水平在30 mg/dl左右?；A(chǔ)研究顯示這一LDL-C水平足夠維持細(xì)胞膜的完整性和功能，同時(shí)對(duì)激素水平也沒(méi)有顯著影響。因此，LDL-C降至30 mg/dl左右的新生兒水平是減少動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的最理想目標(biāo)值的假設(shè)可能是合理的。

表2 根據(jù)LDL-C降低強(qiáng)度制定的降膽固醇治療策略

注：表格出自Atherosclerosis 2015, 240（1）: 161

對(duì)于基線LDL-C水平在70~135 mg/dl之間的極高危人群，必須選擇強(qiáng)化降脂治療策略才能達(dá)到至少50%的降幅；而對(duì)于基線LDL-C 水平135 mg/dl 以上的極高危人群，甚至需要降幅為60%以上的超高強(qiáng)度降脂策略才有可能達(dá)到70 mg/dl的目標(biāo)值。

選擇適合中國(guó)人的強(qiáng)化降脂治療策略

受“他汀6原則”的限制，他汀劑量加倍療效僅增加6%，而不良反應(yīng)卻是成倍的增加。如何平衡他汀療效與耐受性是擺在所有臨床醫(yī)生面前的一道課題。國(guó)內(nèi)外指南都明確指出，亞裔、女性、老年等應(yīng)用高強(qiáng)度他汀肌肉相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加，不適用于高強(qiáng)度他汀。我國(guó)專家在中國(guó)人群中的一系列研究結(jié)果也提示高強(qiáng)度他汀在中國(guó)患者中相較常規(guī)劑量他汀并無(wú)額外的獲益，而高強(qiáng)度他汀帶來(lái)的耐受性問(wèn)題也成為患者脫落不能繼續(xù)服藥的主要原因之一。今年的東方心臟病學(xué)會(huì)議首次提出了他汀的中國(guó)劑量概念，常規(guī)劑量他汀更加適合中國(guó)人群，不宜盲目追求高強(qiáng)度他汀治療。

DYSIS 研究顯示，極高?；颊叩腖DL-C 達(dá)標(biāo)率僅為39.7%。而極高危患者恰恰是最為需要強(qiáng)化降脂的人群，可以從嚴(yán)格的血脂管理中獲益。IMPROVE-IT 研究為我們尋找強(qiáng)化降脂治療策略指出了方向，依折麥布聯(lián)合中低強(qiáng)度他汀可能是最合適中國(guó)人群的強(qiáng)化降脂治療策略。依折麥布和他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同增效，可以產(chǎn)生相當(dāng)于8倍劑量他汀類藥物所產(chǎn)生的最大幅度降低膽固醇水平的效果。另外，由于依折麥布是通過(guò)腸道代謝和吸收，沒(méi)有他汀藥物

常見(jiàn)的不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥的安全性與他汀單藥相當(dāng)。已有研究表明，基因多態(tài)性位點(diǎn)可使NPC1Ll蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而使膽固醇吸收增多，并升高總膽固醇（TC）和LDL-C 水平。這種位點(diǎn)的改變?cè)谌A人較歐美人群更常見(jiàn)，依折麥布對(duì)于中國(guó)患者可能具有更為特殊的治療價(jià)值。雖然PCSK9 抑制劑也能強(qiáng)效降低LDL-C，但目前并未在中國(guó)市場(chǎng)上市，同時(shí)考慮其昂貴的費(fèi)用，在臨床上廣泛使用可能廣泛使用可能還需等待時(shí)日。

IMPROVE-IT研究介紹

IMPROVE-IT 研究共納入18144 例患有急性冠脈綜合征（ACS）的患者，隨機(jī)接受辛伐他?。?0 mg/d）單藥治療或辛伐他?。?0 mg/d）和依折麥布（10 mg/d）聯(lián)合治療。

治療1 年后，單藥治療組平均LDL-C 水平為1.8 mmol/L（69.9 mg/dl），而聯(lián)合治療組為1.4 mmol/L（53.2 mg/dl）。辛伐他汀與依折麥布聯(lián)合治療比單用辛伐他汀進(jìn)一步降低患者23%LDL-C 水平。治療7年后，單藥治療組心血管死亡、主要冠脈事件（非致死性心肌梗死、因不穩(wěn)定型心絞痛再入院、隨機(jī)分組后至少30天后冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）或非致命性卒中等主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率為34.7%，而聯(lián)合治療組為32.7%，辛伐他汀與依折麥布聯(lián)合治療比單用辛伐他汀進(jìn)一步降低6.4%主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率。其中，“硬”終點(diǎn)，即心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著下降10%。預(yù)設(shè)亞組分析顯示，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低更顯著達(dá)21%，心肌梗死減少10%。

IMPROVE-IT 研究提示，針對(duì)ACS 這類極高危患者，將LDL-C 降至50 mg/dl 可進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且長(zhǎng)期強(qiáng)化降低LDL-C（研究中2/3患者為起始聯(lián)合治療），可以同時(shí)降低首次和再發(fā)總體心血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)9%。其中，再發(fā)事件的比例顯著降低12%，尤其是再發(fā)事件中非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低13%，非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低23%。

在安全性方面，聯(lián)合治療組和他汀單藥治療組無(wú)顯著差異。進(jìn)一步按LDL-C 水平進(jìn)行亞組分析，強(qiáng)化降低LDL-C 的安全性依然良好，包括LDL-C<30>

基于IMPROVE-IT研究結(jié)果，2016年2月4日，歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)了依折麥布及其復(fù)方制劑心血管事件預(yù)防的新適應(yīng)證，用于冠心病和ACS患者降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。