來源：醫(yī)學(xué)界消化頻道

編輯：尼伯特

國外對(duì)微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的研究起步較早，并制定出了有關(guān)微生態(tài)調(diào)節(jié)劑使用的規(guī)范化指南，但由于益生菌菌株、劑型和研究人群等因素國內(nèi)外存在較大差異，因此，完全參照國外標(biāo)準(zhǔn)顯然不適用于我國患者。

為此，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)集學(xué)會(huì)30余年在胃腸道微生態(tài)基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究之積累，組織微生態(tài)基礎(chǔ)研究專家、微生態(tài)制劑專家、微生態(tài)臨床應(yīng)用專家經(jīng)過多次論證，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，首次制定中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識(shí)，以供廣大臨床醫(yī)師在選擇和應(yīng)用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑時(shí)參考。

什么是腸道菌群失衡?

當(dāng)機(jī)體受到年齡、環(huán)境、飲食、用藥等因素影響時(shí),就會(huì)引起腸道微生態(tài)失衡,又稱為腸道菌群失衡(imbalance　of　gut　microbiota)，主要是指由于腸道菌群組成改變、細(xì)菌代謝活性變化或菌群在局部分布變化而引起的失衡狀態(tài)；表現(xiàn)為腸道菌群在種類、數(shù)量、比例、定位轉(zhuǎn)移(移位)和生物學(xué)特性上的變化。其主要臨床表現(xiàn)按照腸道微生態(tài)失衡的程度,可以分為三度：(1)一度失衡,也稱潛伏型微生態(tài)失衡,只能從細(xì)菌定量檢查上發(fā)現(xiàn)菌群組成有變化，臨床上無或僅有輕微表現(xiàn),為可逆性改變,去除病因后可自然恢復(fù)。(2)二度失衡,又稱為局限微生態(tài)失衡,不可逆,在臨床上可有多種慢性疾病的表現(xiàn),如慢性腸炎、慢性痢疾等.(3)三度失衡,也稱為菌群交替癥或二重感染(superinfection),腸道的原籍菌大部分被抑制，而少數(shù)菌過度繁殖，臨床表現(xiàn)病情急且重,多發(fā)生在長期大量應(yīng)用抗生素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物、激素、射線后,或患者本身患有糖尿病、惡性腫瘤、肝硬化等疾病。

什么是微生態(tài)調(diào)節(jié)劑?

微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是在微生態(tài)學(xué)理論指導(dǎo)下所生產(chǎn)的一類能夠調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)失衡，保持微生態(tài)平衡,提高宿主(人、動(dòng)植物)健康水平或增進(jìn)健康狀態(tài)的生理性活菌(微生物)制品.同時(shí)也包括這些菌體的代謝產(chǎn)物以及促進(jìn)這些生理菌群生長繁殖的物質(zhì)制品.微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是一個(gè)內(nèi)涵比較廣泛的術(shù)語,具體應(yīng)包括活菌體、死菌體、菌體成分、代謝物及生長促進(jìn)物質(zhì).目前國內(nèi)外較為一致的意見是把微生態(tài)調(diào)節(jié)劑分成益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)三部分。

國內(nèi)有哪些合法的益生菌制劑?

在我國通過衛(wèi)生部(現(xiàn)衛(wèi)生計(jì)生委)批準(zhǔn)應(yīng)用于人體的益生菌主要有以下種類： (1)乳桿菌屬：德氏乳桿菌、短乳桿菌、纖維素乳桿菌、嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、植物乳桿菌、羅特乳桿菌、約氏乳桿菌、格氏乳桿菌、類干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等。(2)雙歧桿菌屬：青春型雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、動(dòng)物雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌、乳雙歧桿菌等。(3)腸球菌屬：糞腸球菌和屎腸球菌。(4)鏈球菌屬:嗜熱鏈球菌、乳酸鏈球菌等。(5)芽胞桿菌屬： 枯草芽胞桿菌、蠟樣芽胞桿菌屬、地衣芽胞桿菌、凝結(jié)芽胞桿菌等。(6)梭菌屬主要為丁酸梭菌,此菌也稱酪酸梭菌。(7)酵母菌屬主要是布拉酵母菌。

微生態(tài)調(diào)節(jié)劑有哪些作用?

一、 幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎

有研究指出：某些微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可以減輕或消除根除H .pylori治療導(dǎo)致的的副作用,布拉酵母菌可提高根除率，降低副作用，減少抗生素相關(guān)性腹瀉。某些乳酸桿菌及雙歧桿菌、酪酸梭菌等具有一定療效，薈萃分析發(fā)現(xiàn),添加單株或多株益生菌、使用療程及劑量不同的亞組與對(duì)照組相比,根除率均有顯著性差異。

二、 非酒精性脂肪性肝病和代謝性疾病

在國內(nèi)外研究中均發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)有助于防治NAFLD.動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，在NAFLD動(dòng)物模型中添加益生菌VSL#3,可有效地改善胰島素抵抗，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕肝細(xì)胞脂肪變性。在臨床研究中也證實(shí)，NAFLD 患者口服3個(gè)月復(fù)合益生菌VSL#3后，不僅血清轉(zhuǎn)氨酶顯著下降，血清TNF——α和脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物亦有降低。長雙歧桿菌可以降低NAFLD患者的TNF——α、CRP、AST、血清內(nèi)毒素水平。保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌聯(lián)合使用可以顯著改善NAFLD患者ALT、AST、GGT水平。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊也被證實(shí)可以降低患者ALT及γ——GT.鼠李糖乳桿菌不僅可以改善成人非酒精性脂肪肝，而且可以使NAFLD患兒血清ALT 顯著下降，并且肝臟酶含量的改善獨(dú)立于體質(zhì)指數(shù)和內(nèi)臟脂肪含量。此外，在體外的實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌具有降解膽固醇的作用，并且在動(dòng)物模型中得到了驗(yàn)證。

從人體腸道分離得到陰溝腸桿菌能在無菌小鼠上誘導(dǎo)出肥胖和胰島素抵抗，首次證明腸道與肥胖之間具有直接因果關(guān)系。在糞菌移植的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖患者接受來自消瘦個(gè)體的腸道糞菌移植6周后，胰島素抵抗得到了顯著改善。

三、 肝硬化

肝硬化存在腸道微生態(tài)失衡及腸道細(xì)菌代謝改變，肝硬化又有諸多并發(fā)癥，如內(nèi)毒素血癥、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、上消化道大出血、肝性腦病、肝腎綜合征、肝癌等。肝硬化并發(fā)癥可獨(dú)立于病因而出現(xiàn)并加重。這些并發(fā)癥的發(fā)生與腸道微生態(tài)失衡，腸道定植抗力下降，腸道細(xì)菌易位等有密切關(guān)系。腸道微生態(tài)失衡在肝病重型化方面起加速器作用。

微生態(tài)制劑在肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥中的應(yīng)用

含腸道有益原籍菌（如雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌等）制得的微生態(tài)制劑的使用，可促使腸道內(nèi)乳酸等代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，抑制致病菌的生長定植，提供維持腸道正常微生態(tài)平衡的厭氧條件，從而減少細(xì)菌移位及內(nèi)毒素的生成。對(duì)肝硬化腸源性內(nèi)毒血癥患者，推薦使用含雙歧桿菌、乳桿菌及腸球菌等制劑作為輔助治療。此外，乳果糖可促進(jìn)雙歧桿菌和乳桿菌增殖，改善腸道營養(yǎng)環(huán)境，降低炎癥因子，改善肝功能。

微生態(tài)制劑在肝硬化自發(fā)性腹膜炎中的應(yīng)用

腸道細(xì)菌移位在自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎中起重要作用，大腸埃希菌等革蘭陰性腸道桿菌大量增殖，并且上移定植，成為優(yōu)勢菌，釋放內(nèi)毒素;這些致病菌直接通過腸道、血液或淋巴系統(tǒng)形成感染。含有地衣芽胞桿菌的微生態(tài)制劑一方面通過消耗氧氣制造厭氧環(huán)境，促進(jìn)雙歧桿菌、乳桿菌等腸道有益厭氧菌的生長，減少腸道毒素的吸收，同時(shí)促進(jìn)免疫器官、組織的成熟，提高機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫水平。此外，這種微生態(tài)制劑還可促進(jìn)機(jī)體對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，降低血氨，改善肝功能。對(duì)肝硬化自發(fā)性腹膜炎患者，推薦使用地衣芽胞桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌等作為輔助治療。

微生態(tài)制劑在肝硬化肝性腦病中的應(yīng)用

以酪酸菌為主要成分的微生態(tài)制劑能促進(jìn)雙歧桿菌和乳桿菌的增殖，抑制腐敗菌的生長，通過減少氨類和吲哚物質(zhì)的產(chǎn)生降低血氨和假性神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善肝性腦病患者癥狀：此外，酪酸菌的代謝產(chǎn)物酪酸還可修復(fù)腸上皮細(xì)胞。對(duì)肝硬化肝性腦病患者，推薦使用酪桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌等作為輔助治療。此外，乳果糖和水蘇糖可促進(jìn)雙歧桿菌和乳桿菌成倍生長，減少吲哚等胺類物質(zhì)，降低血氨水平，明顯改善肝性腦病的臨床癥狀。

四、肝衰竭肝移植

研究發(fā)現(xiàn)慢性重型肝炎患者腸道微生態(tài)嚴(yán)重失衡，腸道雙歧桿菌、類桿菌等有益菌顯著減少，腸桿菌科細(xì)菌、腸球菌、酵母菌等有害菌顯著增加，且腸道微生態(tài)失衡程度與肝炎病情嚴(yán)重程度有關(guān)。李蘭娟團(tuán)隊(duì)通過建立肝衰竭大鼠動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)肝衰竭大鼠腸道菌群顯著失調(diào)，表現(xiàn)為腸桿菌科細(xì)菌過度生長，微生態(tài)失衡程度與肝損傷程度及門靜脈內(nèi)毒素的水平顯著相關(guān)。

調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，改善腸道微生態(tài)失衡，改善內(nèi)毒素血癥，有望在預(yù)防及延緩慢加急性肝衰竭的疾病進(jìn)展中起輔助治療作用，以期降低慢加急性肝衰竭的病死率。

肝移植臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝移植受者術(shù)前服用益生菌 益生元可以顯著減少移植術(shù)后感染的發(fā)生率，縮短抗生素應(yīng)用時(shí)間及住院時(shí)間。同樣，在生存時(shí)間長、恢復(fù)良好的肝移植受者顯示腸道菌群趨于恢復(fù)。因此，肝移植前后應(yīng)用微生態(tài)制劑對(duì)減少肝移植后如感染等并發(fā)癥有益，對(duì)減少移植后排異，促進(jìn)恢復(fù)有明顯的益處。當(dāng)然，肝移植微生態(tài)研究仍需要深入研究，積累更多的數(shù)據(jù)應(yīng)用于臨床。

五、抗生素相關(guān)腹瀉

抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated　diarrhea,AAD）是指伴隨抗生素使用而發(fā)生的無法用其他原因解釋的腹瀉，其實(shí)是抗生素導(dǎo)致微生態(tài)失衡所致腹瀉。

國內(nèi)外大量研究表明，使用益生菌能有效減少AAD發(fā)病率，目前治療AAD的益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌、芽胞桿菌等。如Susanne等對(duì)82 種益生菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌、芽胞桿菌）預(yù)防和治療AAD的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明：多數(shù)情況下單獨(dú)使用乳酸桿菌或聯(lián)合使用其他益生菌能有效減少AAD發(fā)病率。然而，亦有不少研究認(rèn)為益生菌對(duì)AAD預(yù)防和治療無明顯效果，可能與菌種的選擇、配伍、用量有關(guān)。

總的來說，薈萃分析和臨床試驗(yàn)均表明益生菌能有效減低AAD 發(fā)病率，推薦使用益生菌治療AAD。

六、腸易激綜合征

益生菌為臨床治療IBS提供了新思路，但目前不同研究對(duì)于益生菌治療IBS的療效評(píng)價(jià)存在差異，可能與不同研究采用的益生菌種類、劑量、劑型、使用方法以及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)各不相同有關(guān)。根據(jù)《2011年WGO益生菌和益生元全球指南》，益生菌治療IBS可以緩解腹脹、胃腸脹氣，一些菌株還可以緩解疼痛，并可獲得整體緩解。所以根據(jù)患者的病情，選取針對(duì)性的益生菌制劑就顯得尤為重要。根據(jù)國內(nèi)外的研究報(bào)道，盡量選取乳桿菌、雙歧桿菌等人體原籍菌較為安全有效，并且根據(jù)患者病情適當(dāng)調(diào)整劑量，才能達(dá)到治療緩解IBS的目的。總之，益生菌可作為IBS治療的輔助手段，但作為主要治療藥物加以推薦還需要更充實(shí)的臨床依據(jù)。

七、炎癥性腸病

臨床研究及薈萃分析顯示VSL#3在UC誘導(dǎo)緩解、維持治療、預(yù)防及治療術(shù)后貯袋炎方面起一定作用，維持治療與5-ASA療效相當(dāng)。另外，大腸埃希菌Nissle對(duì)UC也有相當(dāng)于美沙拉嗪的療效。國內(nèi)研究表明枯草桿菌屎腸球菌二聯(lián)活菌、雙歧三聯(lián)活菌等也有確切療效糞菌移植是恢復(fù)腸道菌群的治療方法，對(duì)于治療炎癥性腸病具有良好的應(yīng)用前景。目前推薦使用益生菌制劑作為輔助治療，治療CD的有效性則尚未定論。

八、結(jié)直腸癌

目前還沒有發(fā)現(xiàn)某種特定細(xì)菌與大腸癌的發(fā)生和發(fā)展具有因果關(guān)系，然而以下細(xì)菌和大腸癌的發(fā)生相關(guān)，包括具核酸桿菌、大腸埃希菌、肝螺桿菌、脆弱擬桿菌和牛鏈球菌等，這些細(xì)菌在大腸癌患者的腸道中數(shù)量明顯增多，而產(chǎn)丁酸鹽菌、羅氏菌、雙歧桿菌和乳桿菌的數(shù)量則顯著減少。

多項(xiàng)臨床研究表明，對(duì)放化療或圍手術(shù)期患者口服雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌等益生菌，能有效保護(hù)結(jié)腸癌術(shù)后腸屏障功能和降低術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生率，并且口服益生菌還能夠起到降低大腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用。

九、微生態(tài)失衡的綜合防治

益生元主要包括低聚果糖、低聚異麥芽糖、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚半乳糖、水蘇糖等數(shù)百種低聚糖類，以及抗性淀粉。利用口服活菌（益生菌）來治療某些疾病如IBS、IBD等已有較多報(bào)道，使用益生元較益生菌在某些方面有更多優(yōu)點(diǎn)，其依據(jù)是其通過腸胃道后具有更高的存活性和在食品或藥品中長期的穩(wěn)定性。益生元提供了一種激動(dòng)人心并充滿挑戰(zhàn)的消化功能概念。通過選擇性刺激結(jié)腸中有益細(xì)菌的生長看，對(duì)健康是有明顯幫助的。除了在飲食中作為膳食纖維外，不能夠被消化的低聚糖已被證明可以促進(jìn)鈣的生物利用度，降低大腸癌的前期病變的風(fēng)險(xiǎn)，改善眾多腸黏膜炎癥，降低體內(nèi)甘油三酯等。而且，益生元與傳統(tǒng)的治療方法相比沒有副作用。通過疾病動(dòng)物模型以及臨床病例驗(yàn)證，服用益生元被認(rèn)為是一種可控的、有一定效果的臨床治療方法。這些可能會(huì)引起對(duì)認(rèn)真選擇益生元作為預(yù)防和一線治療腸道微生態(tài)失衡治療方法的支持。

十、糞菌移植在微生態(tài)失平衡中的應(yīng)用

目前FMT明確適應(yīng)證是：復(fù)發(fā)性難辨梭狀芽胞桿菌感染（clostridium　difficile　infection,CDI），且FMT治療CDI在2013年被寫入美國醫(yī)學(xué)指南。國外另有報(bào)道，F(xiàn)MT 可治療炎癥型腸病、腸易激綜合征、慢性疲勞綜合征、肥胖癥、2型糖尿病等胃腸道和非胃腸道相關(guān)疾病。目前，除CDI以外FMT 并無明確的適應(yīng)癥，F(xiàn)MT治療相關(guān)疾病的機(jī)制，針對(duì)不同疾病FMT供者的選擇、糞菌液制備、移植途徑及移植流程等方面未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。雖目前無FMT顯著不良事件發(fā)生的報(bào)道，但FMT的安全性仍需要大量隨機(jī)對(duì)照的高質(zhì)量的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)，并根據(jù)臨床具體病歷以及個(gè)體差異制定適用的治療方案。由于FMT篩選、移植流程復(fù)雜，用糞人工組合菌群移植（synthetic　microbiota　transplantation,SMT）可能成為FMT或腸道菌群干預(yù)的發(fā)展的新方向。

本文整理自：中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)，中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識(shí)（2016版），中國微生態(tài)學(xué)雜志.2016.28(6):621-631.