——《中國新藥雜志》專訪中國工程院院士高潤霖

【編者按】 阿司匹林、阿司匹林+ 氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、他汀類藥以及新型抗血小板藥物和口服抗凝藥的問世及應(yīng)用，大大降低了心血管病患者的病死率，但是，目前心腦血管病仍是我國城鄉(xiāng)居民的首位死因。增加高密度脂蛋白膽固醇和抗炎治療是否有效、新型抗心力衰竭和抗心律失常藥物的研發(fā)等問題尚有待解決；中國多年參與國際多中心臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)是否有助于提高我國臨床試驗(yàn)及臨床治療水平；為此，《中國新藥雜志》專訪了中國工程院高潤霖院士，請高教授就上述方面的最新進(jìn)展進(jìn)行了簡明而權(quán)威的解讀。

中國心血管病發(fā)病情況和藥物治療現(xiàn)狀

高潤霖院士：權(quán)威報(bào)告《中國心血管病報(bào)告2013》已經(jīng)發(fā)布。報(bào)告顯示，按照國家衛(wèi)生計(jì)生委最新統(tǒng)計(jì)，心腦血管病是城鄉(xiāng)居民總死亡的首位原因，農(nóng)村占38.7%，城市占41.1%。目前，每5個(gè)成人中有1人患心血管病，且患病率呈上升趨勢。近三年患病率上升趨于平緩，這可能與高血壓防治初見成效、腦卒中死亡率下降有關(guān)。但是，高膽固醇的防治還不盡如人意，所以冠心病、心肌梗死的死亡率仍在增加。值得注意的是，農(nóng)村冠心病和心肌梗死的死亡率已高于城市，一方面是因?yàn)檗r(nóng)民生活方式改變；另一方面是因?yàn)檗r(nóng)村的醫(yī)療條件比城市差。心腦血管病的疾病負(fù)擔(dān)仍在快速增長，2012年中國心腦血管患病出院人次數(shù)為1435.29萬人次，占同期出院總?cè)舜螖?shù)的12.2%。2012年中國心腦血管疾病住院費(fèi)用中，腦梗死為298.45億元，急性顱內(nèi)出血為147.06億元，急性心肌梗死為49.61億元。

目前，心肌梗死和腦卒中可有效治療。心肌梗死治療最有效的辦法是再灌注治療，包括急診冠脈介入治療（PCI）和溶栓治療，如果患者能及早就醫(yī)，在發(fā)病12h內(nèi)充分利用這兩種治療手段，可大大降低心肌梗死患者的病死率。

阿司匹林、阿司匹林+ 氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、他汀類藥和β-受體阻滯劑的應(yīng)用，降低了心血管病患者的病死率。近10年，最重要的進(jìn)展是新型抗血小板藥物（如替格瑞洛等）的問世，可進(jìn)一步降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征的病死率。另外一個(gè)重要進(jìn)展是新型口服抗凝藥，如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等，在預(yù)防房顫引起的栓塞和深靜脈血栓（DVT）方面的效果不劣于華法林，且出血率較低，使用方便，無需經(jīng)常監(jiān)測凝血情況。

心血管領(lǐng)域值得期待的創(chuàng)新藥

高潤霖院士：現(xiàn)在，心血管領(lǐng)域值得期待的創(chuàng)新藥有幾類：一是動(dòng)脈硬化性疾?。ㄈ绻谛牟?、腦卒中）治療藥物。動(dòng)脈硬化性疾病是心腦血管病患者的主要死因，他汀類藥、抗血小板藥物、抗凝藥物的研發(fā)取得了重要進(jìn)展，但是，仍有一些尚未解決的問題。例如，高密度脂蛋白膽固醇，流行病學(xué)研究表明高密度脂蛋白膽固醇含量的降低與冠心病相關(guān)，但兩個(gè)升高高密度脂蛋白膽固醇藥物的研發(fā)都以失敗告終，高密度脂蛋白結(jié)構(gòu)和功能非常復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究，以進(jìn)一步降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。另外，動(dòng)脈粥樣硬化和急性冠脈綜合征等與炎癥有關(guān)。但是，現(xiàn)有的抗炎研究都沒有成功，最近發(fā)布的一個(gè)抗脂蛋白相關(guān)磷酯酶的藥物也未能得到陽性結(jié)果，這兩方面的探索研究不會(huì)終止。二是抗心力衰竭藥物。慢性心力衰竭的治療自20世紀(jì)后期神經(jīng)內(nèi)分泌治療(ACEI、β-受體阻滯劑)的應(yīng)用使病死率明顯下降后，這十幾年，在慢性心力衰竭治療方面沒有有效的新藥問世，尋求心力衰竭的有效治療手段依然是國際醫(yī)學(xué)界的一個(gè)難題。我國自主研發(fā)的抗心力衰竭的1類創(chuàng)新藥物重組人紐蘭格林（neuregulin，NRG）正在開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有望改善心力衰竭患者的心功能，提高生活質(zhì)量，降低死亡率。三是抗心律失常藥物。這幾年有一些藥物上市，但是上市新藥在有效性和不良反應(yīng)方面并不明顯優(yōu)于胺碘酮，在房顫預(yù)防方面仍需進(jìn)一步研究，以開發(fā)出更安全、有效的藥物。

我國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥重組人紐蘭格林

高潤霖院士：重組人紐蘭格林是上海澤生科技開發(fā)有限公司自主研發(fā)的基因重組多肽類藥物，是目前國際上首個(gè)也是惟一一個(gè)在細(xì)胞層面治療心衰的藥物，有多項(xiàng)發(fā)明獲得包括中國、美國、歐洲、日本在內(nèi)的世界主要地區(qū)的專利保護(hù)。上海澤生公司在中國開展了重組人紐蘭格林的I期臨床試驗(yàn)，證明了紐蘭格林的安全性。在中國和澳大利亞分別開展了II期臨床試驗(yàn)。在中國開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)做的非常嚴(yán)格。結(jié)果顯示，紐蘭格林可以顯著改善慢性心衰患者的心功能；降低心功能三級(jí)患者的病死率，但降低心功能四級(jí)患者的病死率效果不明顯，原因可能是紐蘭格林通過與心肌細(xì)胞表面的ErbＢ４受體結(jié)合，繼而引發(fā)心肌細(xì)胞內(nèi)的一系列信號(hào)傳導(dǎo)，上調(diào)心肌肌球蛋白輕鏈激酶的表達(dá)，從而直接改善心肌結(jié)構(gòu)，加強(qiáng)心臟收縮與舒張功能，而嚴(yán)重心衰患者心肌ErbB受體表達(dá)減少，所以效果欠佳。目前，上海澤生公司正在國內(nèi)多家醫(yī)院進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)（靜脈注射），并同期在美國開展III期臨床試驗(yàn)（皮下注射），主要是評(píng)價(jià)紐蘭格林降低心功能二級(jí)和三級(jí)患者病死率的效果。在美國，采用皮下注射的方式重復(fù)了的II期臨床試驗(yàn)，得到與我們完全一致的結(jié)果。重組人紐蘭格林的研發(fā)得到國家863計(jì)劃和重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)的支持，是中國具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，并且國際上目前沒有與之競爭的同類產(chǎn)品。

重組人紐蘭格林的臨床研究完全采用國際標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)是廠家、中國主要研究者與美國、澳大利亞幾位著名的心衰專家一起制定的。臨床方案的具體實(shí)施也完全遵循操作規(guī)程，監(jiān)測系統(tǒng)很健全，如獨(dú)立的安全監(jiān)測委員會(huì)和獨(dú)立的終點(diǎn)事件委員會(huì)。但是臨床試驗(yàn)在我國進(jìn)展較慢，美國比較快，這與多種因素有關(guān)。

中國參與國際多中心臨床試驗(yàn)的意義

高潤霖院士：中國參與國際多中心臨床試驗(yàn)非常有意義。國際多中心臨床試驗(yàn)主要分為兩大類：一類是藥物上市前臨床研究，一類是藥物上市后再評(píng)價(jià)。

對(duì)于藥物上市前臨床研究，目前在中國開展的國際多中心臨床試驗(yàn)大部分是III期，II期也有一部分。臨床醫(yī)生在參與國際多中心臨床研究過程中，能第一時(shí)間了解國際最新進(jìn)展。跨國制藥企業(yè)在中國開展國際多中心研究的目的主要是希望在中國獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以為藥物在中國上市申請?zhí)峁┲С?，有利于中國患者與國外同步用到最新的有效治療藥物。例如，前面提到的抗血小板藥替格瑞洛。在全球共有18000多位受試者參與的替格瑞洛III期臨床試驗(yàn)中，共納入1000多例亞洲患者，其中包括400多例中國受試者以及幾百例日本人和韓國人，由于中國受試者與全球研究結(jié)果一致，該藥被批準(zhǔn)在我國上市。這樣，中國患者可與全球大多數(shù)國家患者同步使用替格瑞洛。按CFDA要求，上市后再開展2000人左右的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性。這個(gè)策略很好，在納入足夠多中國患者、證實(shí)了藥物安全性和有效性的前提下，沒有必要再做一個(gè)新的400~500例的注冊臨床試驗(yàn)，否則會(huì)滯后中國患者獲得最新的有效治療手段的時(shí)間。藥物的安全性和有效性可以在大樣本的上市后研究中進(jìn)一步證實(shí)。

藥物上市后再評(píng)價(jià)的國際多中心臨床試驗(yàn)，主要是老藥的再評(píng)價(jià)和新的治療方案或新適應(yīng)癥的研究，如降壓藥聯(lián)用、心衰治療等。中國參與這類國際多中心研究，患者和醫(yī)生也能從中獲益。醫(yī)生在參與試驗(yàn)的過程中，可以學(xué)習(xí)到如何設(shè)計(jì)、組織和實(shí)施臨床試驗(yàn)，學(xué)到一些先進(jìn)理念和經(jīng)驗(yàn)。這幾年中國臨床試驗(yàn)水平的提高，與我們早年參加國際多中心臨床試驗(yàn)密不可分。在此基礎(chǔ)上，我國制藥企業(yè)和主要研究者也開始發(fā)起和組織大規(guī)模的國際多中心臨床試驗(yàn)。現(xiàn)在，國際上已經(jīng)比較認(rèn)可中國的臨床研究結(jié)果。

在多年參與臨床試驗(yàn)的過程中，臨床藥理試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的作用也在慢慢加強(qiáng)，逐漸正規(guī)，大部分臨床試驗(yàn)基地的倫理委員會(huì)都發(fā)揮了應(yīng)有的作用，在臨床試驗(yàn)過程中保證了受試者的合法權(quán)益和安全。雖然臨床試驗(yàn)都有風(fēng)險(xiǎn)，但是經(jīng)過Ⅰ期安全性研究后，Ⅱ期和Ⅲ期的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，尤其是Ⅲ期。藥物的作用在種族之間可能有差異，這是為什么藥物在中國上市必須有足夠國人試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的原因；但是，對(duì)大多數(shù)藥物種族差異帶來的風(fēng)險(xiǎn)差異并不像想象中那么大。

區(qū)域性臨床試驗(yàn)

高潤霖院士：現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化用藥，不僅僅是用藥劑量，還包括治療方案。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些基因多態(tài)性與藥物的敏感性、療效、不良反應(yīng)等有關(guān)，而基因多態(tài)性存在種族差異，中國人群的基因多態(tài)性與西方人是有差異的，如波立維、華法林等藥物。但是，臨床用藥與基因多態(tài)性之間并不一定直接相關(guān)，還可能與環(huán)境等因素有關(guān)?？鐕髽I(yè)在開展新藥臨床試驗(yàn)的過程中也注意到這個(gè)問題，在最近的幾個(gè)新藥臨床試驗(yàn)中納入了較多數(shù)量的東亞受試者如中國人、日本人和韓國人。

新藥臨床試驗(yàn)中的多方合作

高潤霖院士：我國的新藥臨床試驗(yàn)逐漸與國際接軌。申辦者、研究者、CRO、倫理委員會(huì)等多方在慢慢磨合，趨于成熟。一項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)，首先是申辦方向藥監(jiān)部門遞交申請，這個(gè)大概需要1年左右能申請下來，比如說現(xiàn)在3家企業(yè)都在研發(fā)一個(gè)皮下注射降膽固醇新藥PCSK9，用于治療家族性高膽固醇血癥、他汀類藥物效果不好或者不耐受的患者，皮下注射每兩周一次，大家都比較看好這個(gè)產(chǎn)品。PCSK9的臨床試驗(yàn)在國外已經(jīng)開展了一段時(shí)間，但是中國還在等著批，大概要等1年左右才能參加，到時(shí)候可能多中心臨床試驗(yàn)已經(jīng)接近基本結(jié)束，所以希望能夠適當(dāng)加快參加臨床試驗(yàn)的審批速度。確實(shí)，藥監(jiān)部門人力很緊張，需要審查的藥物很多，要排隊(duì)，這也可以理解，但希望這個(gè)問題能逐步解決。另外，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)應(yīng)該更多地用于我國的醫(yī)療決策，包括預(yù)防、醫(yī)保等。

采編：羅娟