美國(guó)仿制藥申報(bào)簡(jiǎn)稱(chēng)為ANDA申報(bào)。對(duì)于意圖進(jìn)入美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的中國(guó)企業(yè)，這是一個(gè)相對(duì)方便快捷的途徑。Atoka Srinivasan 和Robert Iser發(fā)表了《Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications》，介紹了美國(guó)仿制藥申報(bào)的常見(jiàn)缺陷。在得到原作者書(shū)面授權(quán)后，筆者進(jìn)行了翻譯和適當(dāng)?shù)慕庾x。

　　ANDA申報(bào)與原料藥相關(guān)的缺陷舉例：

　　1.和原料藥相關(guān)的DMF存在缺陷，已通知DMF持有者，請(qǐng)?jiān)贒MF持有者回應(yīng)了所有的缺陷問(wèn)題后，再回復(fù)FDA。

　　2. ANDA申報(bào)資料的一般屬性項(xiàng)(S.1)下未包括所有相關(guān)信息。請(qǐng)?zhí)峁┰纤幍囊凉裥浴H、溶解度和熔點(diǎn)等信息。

　　3.請(qǐng)修訂特性項(xiàng)目(S.3)以包含全部IUPAC名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)，以及按照工藝相關(guān)和/或降解產(chǎn)物的雜質(zhì)分類(lèi)情況。

　　4.請(qǐng)按照ICHQ3A關(guān)于新原料藥雜質(zhì)指南所推薦應(yīng)考慮的最大日劑量（MDD）來(lái)提高特定雜質(zhì)的限度或提供設(shè)定現(xiàn)有限度的合理性。

　　5.請(qǐng)按照ICH Q3A指南推薦的根據(jù)最大日劑量（MDD）來(lái)修訂未知雜質(zhì)限度。所觀察到的雜質(zhì)高于推薦的鑒定限度應(yīng)進(jìn)行鑒定，高于推薦的確認(rèn)限度應(yīng)進(jìn)行適宜的確認(rèn)。

　　6.殘留溶劑標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與DMF持有者的限度一致，因?yàn)樗鼈兪枪に囅嚓P(guān)雜質(zhì)。請(qǐng)咨詢(xún)你的DMF持有者并相應(yīng)地修訂你的標(biāo)準(zhǔn)。

　　7.請(qǐng)咨詢(xún)你的DMF持有者以確保所有的潛在工藝雜質(zhì)（如：金屬催化劑或試劑）已在建議的標(biāo)準(zhǔn)中被包含或被控制。

　　8.請(qǐng)?jiān)黾恿椒植既秶暮侠順?biāo)準(zhǔn)，或者提供粒徑大小對(duì)于生產(chǎn)工藝和制劑性能不是關(guān)鍵性的合理理由。

　　9.根據(jù)文獻(xiàn)，可能存在多晶型，請(qǐng)?zhí)峁┧玫木筒⒃黾舆m宜控制，以確保原料藥的一致性。

　　10.請(qǐng)?jiān)谠纤帢?biāo)準(zhǔn)中增加水分的適宜檢測(cè)方法和合理的標(biāo)準(zhǔn)。

　　11.請(qǐng)?jiān)黾幽愕脑现袑?duì)應(yīng)離子的定量控制。

　　12.根據(jù)原料藥的手性屬性，請(qǐng)包含有關(guān)對(duì)映體和非對(duì)映體的控制。

　　13．鑒于原料藥的手性屬性，請(qǐng)包含手性鑒別方法。

　　14.因?yàn)槟銈兊脑纤幵谫A藏中有消旋化的傾向，我們建議采用手性含量測(cè)定方法。

　　15.因?yàn)轵?yàn)證的方法是從DMF持有者轉(zhuǎn)移來(lái)的，請(qǐng)?zhí)峁┐_認(rèn)數(shù)據(jù)，以展示分析方法在所推薦工廠進(jìn)行了確認(rèn)。

　　16.請(qǐng)?zhí)峁┖繙y(cè)定方法和USP方法的交叉研究，以證實(shí)所提議的方法相等或優(yōu)于藥典方法。

　　17.我們建議采用色譜方法來(lái)分析原料藥的含量。

　　18.請(qǐng)修訂分析報(bào)告書(shū)，以具體數(shù)值來(lái)替換“符合規(guī)定”來(lái)報(bào)告雜質(zhì)結(jié)果。如果結(jié)果低于方法的定量限（LOQ），請(qǐng)報(bào)告為小于LOQ；如果結(jié)果小于檢測(cè)限（LOD），則報(bào)告為小于LOD或“未檢出”。

　　19.請(qǐng)?zhí)峁┧刑囟s質(zhì)和殘留溶劑的LOD和LOQ。

　　20.請(qǐng)?zhí)峁┧玫乃须s質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的信息，包括批號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源和純度。

　　原料藥DMF具體審核常見(jiàn)缺陷問(wèn)題.

　　2.3.S /3.2.S 原料藥

　　2.3.S.1一般信息

　　在QbR QOS中關(guān)于原料藥性能的第二個(gè)問(wèn)題。這個(gè)問(wèn)題大多數(shù)申報(bào)者的回答不太一致。在處方開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)工藝、分析方法學(xué)以及制劑穩(wěn)定性中對(duì)原料藥特性的全面了解至關(guān)重要。在多個(gè)例子中，缺乏這個(gè)關(guān)鍵的信息，而且引發(fā)了一個(gè)問(wèn)題：要求對(duì)制劑中決定質(zhì)量的重要的原料藥的關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行鑒別。對(duì)原料藥性能的了解首要在于確定關(guān)鍵物料的屬性。這些特性可能是也可能不是關(guān)鍵物料屬性，這要根據(jù)其用途或性能、處方、生產(chǎn)工藝、分析方法和產(chǎn)品穩(wěn)定性。舉例如下：

　　◆溶解性對(duì)于確定處方、工藝以及制劑的性能方面可能至關(guān)重要。溶解性與pH相關(guān)的研究和不同的有機(jī)溶劑中溶解性的研究，也可用于證實(shí)生產(chǎn)工藝步驟的合理性并且為開(kāi)發(fā)合適的分析方法提供有用的信息。

　　◆吸濕性的知識(shí)可能在處方選擇或生產(chǎn)工藝中有一定的影響，而且如果原料藥或處方對(duì)濕度敏感，它也可以在潛在的穩(wěn)定性挑戰(zhàn)方面提供一些認(rèn)識(shí)。

　　對(duì)這個(gè)問(wèn)題給出答復(fù)，并標(biāo)識(shí)出決定制劑質(zhì)量的原料藥，可減少審核者對(duì)這個(gè)問(wèn)題的疑問(wèn)。

　　2.3.S.2 制造

　　關(guān)于2.3.S.2部分，通常參考相關(guān)的DMF。如果問(wèn)到關(guān)于原料藥制造的問(wèn)題，那是由于ANDA申報(bào)者附加的原料藥的工藝，例如微粉化工藝。如果ANDA申報(bào)者采用的工藝不被DMF所報(bào)考，例如原料藥微粉化工藝不在DMF中提到，那么應(yīng)討論這種工藝對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響。

　　在這部分，審核者經(jīng)常會(huì)問(wèn)到的另外一個(gè)問(wèn)題，那就是原料藥是否在多個(gè)生產(chǎn)地址生產(chǎn)。如果多個(gè)生產(chǎn)地址都可能涉及到，建議DMF持有者商議選擇一個(gè)生產(chǎn)地址用于供應(yīng)商業(yè)化的原料。展示批信息中也應(yīng)包括該事實(shí)（即生產(chǎn)多個(gè)批次的展示批的可能性）。如果批準(zhǔn)后生產(chǎn)地址有可能變化，這個(gè)信息的變更應(yīng)該包括在ANDA申報(bào)者的法規(guī)策略中。

　　2.3.S.3特性

　　對(duì)于原料藥特性的信息，ANDA申報(bào)者一般引用所涉及的DMF的公開(kāi)部分。但是，這一部分也提供了潛在的雜質(zhì)的介紹，DMF持有者可能控制得很好也可能控制得不夠好。潛在雜質(zhì)(有機(jī)雜質(zhì)和無(wú)機(jī)雜質(zhì))，有關(guān)物質(zhì)，殘留溶劑以及殘留的反應(yīng)物的概述應(yīng)包括在這部分中（參見(jiàn)下面的2.3.S.4部分對(duì)雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)討論）。很多時(shí)候，ANDA中缺少I(mǎi)UPAC名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)，以及按工藝相關(guān)和/或降解產(chǎn)物的雜質(zhì)分類(lèi)這些信息。這種類(lèi)型的信息是在2.3.S.3中發(fā)現(xiàn)的對(duì)QbR問(wèn)題完整回復(fù)的一部分。另外，對(duì)任何潛在的雜質(zhì)應(yīng)該提供說(shuō)明，包括在一些例子中出現(xiàn)的藥典雜質(zhì)（如USP中的特定雜質(zhì)），這些雜質(zhì)在原料藥標(biāo)準(zhǔn)中是工藝特定雜質(zhì)和非特定雜質(zhì)。

　　2.3.S.4原料藥的控制

　　關(guān)于原料藥控制的常見(jiàn)問(wèn)題可分為四大類(lèi)。這些類(lèi)別包括：雜質(zhì)的控制（即有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)。殘留溶劑和殘留反應(yīng)物），原料藥鑒別，物理特性控制以及分析方法學(xué)。審核者評(píng)估2.3.S.4 和 3.2.S.4后，針對(duì)每一大類(lèi)會(huì)涉及到的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行論述。

　　雜質(zhì)的控制

　　上面已經(jīng)指出，關(guān)于原料藥兩種常見(jiàn)的問(wèn)題是多晶型現(xiàn)象和DMF的缺陷。除了這兩個(gè)之外，最常問(wèn)到的問(wèn)題就是雜質(zhì)的控制。雜質(zhì)控制對(duì)于確保原料藥的質(zhì)量非常關(guān)鍵。雜質(zhì)的控制直接關(guān)系到合成路徑、溶劑的選擇以及在合成中用到的其它的試劑。這種控制對(duì)于開(kāi)發(fā)出一種好的原料藥的生產(chǎn)工藝也很有必要。

　　一般來(lái)說(shuō)，有機(jī)雜質(zhì)應(yīng)符合DMF持有者的標(biāo)準(zhǔn)。然而符合USP和ICH Q3A(R2)關(guān)于新原料藥雜質(zhì)的指南對(duì)提供合理說(shuō)明是至關(guān)重要的。具體的情況，申報(bào)者可參考仿制藥辦公室（OGD）關(guān)于原料藥雜質(zhì)的指南。對(duì)于非USP的品種，其它的藥典(如EP或JP)，與對(duì)照藥品或安全性研究相比較可能用于證明雜質(zhì)的限度。對(duì)于毒性高的雜質(zhì)（如基因毒性致癌物），必需另外考慮CDER指南中關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的草案，來(lái)提供有利的證明。提倡按照ICHQ3A推薦的限度對(duì)未鑒定的和非特定雜質(zhì)進(jìn)行控制。還推薦提供文件來(lái)證明在將這些雜質(zhì)歸為未鑒定的和非特定雜質(zhì)之前，根據(jù)合成工藝識(shí)別這些雜質(zhì)做出的努力工作。

　　殘留溶劑直接關(guān)系到合成工藝，而且應(yīng)該按照ICHQ3C（殘留溶劑雜質(zhì)）和USP<467>的標(biāo)準(zhǔn)控制。然而建議DMF持有者和申報(bào)者對(duì)殘留限度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響有一全面的了解而不是接受ICHQ3C和USP<467>中推薦的限度。如果申報(bào)者希望設(shè)定一個(gè)寬松的限度，他們需要有足夠的理由來(lái)證明。對(duì)于CMC部分審核者和企業(yè)來(lái)說(shuō)，其它的指南也可在OGD的關(guān)于ANDA文件中殘留溶劑問(wèn)答和CDER關(guān)于殘留溶劑的指南中找到。

　　經(jīng)常會(huì)問(wèn)到關(guān)于合成工藝中的殘留金屬這樣的具體的問(wèn)題?，F(xiàn)行的USP< 231>，測(cè)試和標(biāo)準(zhǔn)不太全面，沒(méi)有涵蓋所有可能出現(xiàn)在原料藥中的潛在金屬雜質(zhì)。因此建議申報(bào)者按照EMEA關(guān)于金屬催化劑的指南或發(fā)表在藥典論壇上的引發(fā)文章（關(guān)于無(wú)機(jī)雜質(zhì)的一般章節(jié)：重金屬）來(lái)建立標(biāo)準(zhǔn)。殘留溶劑也是同樣的情況，如果建議標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮到產(chǎn)品的既定用途。

　　另外，其它的無(wú)機(jī)雜質(zhì)（如氰化物或硫代物）和一些試劑（如三乙胺，鹵代烷等）在原料藥中可能需要控制，而且制定的限度必須依據(jù)科學(xué)證實(shí)合理可行。關(guān)于設(shè)定有意義的標(biāo)準(zhǔn)的指南可能在本文中前面提到的指南文件中找到。

　　原料藥鑒別

　　ANDA審核過(guò)程中，出現(xiàn)的關(guān)于原料藥鑒別的常見(jiàn)問(wèn)題包括對(duì)應(yīng)離子的控制，立體定向的鑒別或含量測(cè)定以及與USP鑒別試驗(yàn)的一致性。

　　對(duì)應(yīng)離子的控制

　　在ICHQ6A中，對(duì)于新原料和新制劑的測(cè)試程序和可接受標(biāo)準(zhǔn)的指南中建議是：對(duì)于鹽類(lèi)的原料藥，每個(gè)離子應(yīng)有專(zhuān)屬的鑒別試驗(yàn)，對(duì)于鹽本身來(lái)說(shuō)有一專(zhuān)屬的鑒別試驗(yàn)應(yīng)該就足夠了。但是在一些情況下，F(xiàn)DA要求對(duì)對(duì)應(yīng)離子進(jìn)行定量控制。這一要求可能是由于根據(jù)DMF中原料藥的合成路徑而定的。例如，在一些案例中，帶有特定對(duì)應(yīng)離子的中間體與另一相反的離子轉(zhuǎn)化為最終的藥品。因此，為了建立一套完全的重現(xiàn)性好的生產(chǎn)工藝，化學(xué)合成人員可能要求對(duì)對(duì)應(yīng)離子進(jìn)行定量控制。以上的方法與我們目前的根據(jù)工藝?yán)斫饨㈥P(guān)鍵控制點(diǎn)是一致的。

　　手性控制

　　關(guān)于手性化合物的識(shí)別，建議查閱ICHQ6A和CEDR關(guān)于新立體異構(gòu)體藥物開(kāi)發(fā)的指南。ICHQ6A建議：對(duì)于具有光學(xué)活性的原料藥也可能需要專(zhuān)屬鑒別試驗(yàn)或手性含量性能測(cè)試。參考CDER關(guān)于立體異構(gòu)體藥物的指南，其中建議：對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體原料藥的申請(qǐng)應(yīng)包括立體化學(xué)特異性鑒別試驗(yàn)和/或一種立體化學(xué)的選擇性分析方法。選擇用哪種進(jìn)行控制應(yīng)根據(jù)原料藥的生產(chǎn)方法和穩(wěn)定性特性。

　　在許多遞交的ANDA中，沒(méi)有提到用合適的測(cè)試來(lái)控制立體異構(gòu)體原料藥，因此經(jīng)常會(huì)被提出缺陷。強(qiáng)烈建議手性原料藥在控制手性雜質(zhì)時(shí)加入手性鑒定。但是，如果手性雜質(zhì)的量明顯的高而且原料藥在有效期內(nèi)傾向于外消旋化，除了鑒別以外，加上手性含量方法應(yīng)是可取的。

　　USP物質(zhì)的鑒別測(cè)試

　　通常，對(duì)于正式USP中的原料藥，建議選擇其中一個(gè)鑒別測(cè)試。我們參考USP通則5.40鑒別試驗(yàn)部分，明確指出：如果一種物質(zhì)不符合法定的鑒別測(cè)試要求，可能表明不是該物質(zhì)。建議將USP鑒別試驗(yàn)做為原料藥標(biāo)準(zhǔn)的一部分。

　　原料藥的物理屬性

　　粒徑：當(dāng)API的粒徑大小對(duì)制劑的可制造性以及性能有顯著的影響時(shí)，審核者會(huì)就粒徑控制提出問(wèn)題。也有的API易于結(jié)塊，因此也需要控制粒徑大小。建議公司如有可能要報(bào)告出粒徑分布及其范圍。

　　多晶型問(wèn)題：參見(jiàn)上面所論述的要求。

　　水分：根據(jù)原料藥的特性，水分可能是，也可能不是關(guān)鍵物料屬性。然而，ANDA申報(bào)者需要對(duì)建議的控制給出正當(dāng)?shù)睦碛?。水分成為原料藥的一?xiàng)關(guān)鍵控制項(xiàng)目，這可能出現(xiàn)在多種形式下的任何一種：所用的是無(wú)水的或一個(gè)到幾個(gè)水合的形式以及是具體幾水合物。 在這種情況下，可能建議有一個(gè)范圍。對(duì)于吸濕性藥物，水分可能在確定對(duì)制劑的可制造性的影響方面很關(guān)鍵。

　　關(guān)于原料藥的分析方法

　　藥典方法的確認(rèn)

　　如果使用藥典的分析方法，那么不要求ANDA的申報(bào)者提供完整的驗(yàn)證。但是，需要根據(jù)美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)CFR21 211.194(a)中CGMP法規(guī)的要求應(yīng)建立使用適用性文件，法規(guī)中指出“所有的測(cè)試方法適用性應(yīng)在實(shí)際使用的條件下得到確認(rèn)”。要求ANDA申報(bào)者參照USP<1226>對(duì)藥典方法進(jìn)行確認(rèn)。

　　USP方法與內(nèi)控方法的比較

　　如果USP中有原料藥的方法，而申報(bào)者決定采用內(nèi)控的方法，要進(jìn)行對(duì)比以證明方法的等效性。另外，根據(jù)合成的路徑，申報(bào)者使用的雜質(zhì)譜可能與USP方法中的有明顯差異。因此，重要的是要證明USP方法可分開(kāi)所有可能的工藝雜質(zhì)和降解物，因?yàn)橛龅饺魏螤?zhēng)議時(shí)，USP方法是認(rèn)為最能解決問(wèn)題的方法。

　　采用DMF持有者的方法

　　ANDA申報(bào)者常常聲明他們采用DMF持有者的方法來(lái)分析原料藥并且不提供驗(yàn)證的細(xì)節(jié)。采用DMF持有者的方法來(lái)分析API是可以接受的，但是，因?yàn)锳NDA是一個(gè)獨(dú)立的文件，關(guān)于方法驗(yàn)證的信息應(yīng)該是完整的。申報(bào)者可以從DMF持有者處提供驗(yàn)證的細(xì)節(jié)并且附加自己對(duì)方法的確認(rèn)的信息。

　　API的含量測(cè)量：HPLC方法與滴定方法的比較

　　API的含量測(cè)定通常推薦用專(zhuān)屬的、具有穩(wěn)定性指示性的方法。很多情況下，有可能API的含量測(cè)定與雜質(zhì)的定量采用相同的程序（如高效液相色譜法）。

　　在一些情況下，使用一種非特異性的檢測(cè)是有道理的，應(yīng)用上其它配套的分析程序以實(shí)現(xiàn)整體的特異性。例如，采用滴定法來(lái)測(cè)定原料藥，可以結(jié)合使用含量和適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)檢測(cè)方法。但是，有時(shí)候由于API和雜質(zhì)固有的特性，非特定性的滴定分析不是首選。例如，API和大多數(shù)的雜質(zhì)性質(zhì)類(lèi)似，由于API和主要雜質(zhì)的非特異性滴定，高氯酸滴定液可能產(chǎn)生一個(gè)“假高”的分析結(jié)果，在這樣的情況下，可能要求ANDA申報(bào)者改成使用一種特異的分析方法。

　　結(jié)果報(bào)告

　　ANDA報(bào)告分析結(jié)果時(shí)通常會(huì)使用“符合規(guī)定”，而不是提供確切的數(shù)值。這可能僅僅在限度測(cè)試時(shí)是可以接受的。在所有的定量分析中，定量限之上的結(jié)果需要準(zhǔn)確的報(bào)告。

　　少數(shù)情況下，申報(bào)者要提供定量限以下的數(shù)值。我們建議申報(bào)者在這些情況下不必報(bào)告定量限之下的數(shù)據(jù)，因?yàn)樗麄儧](méi)有什么意義。另外，應(yīng)提供API中用于控制雜質(zhì)和殘留溶劑的所有方法的檢測(cè)限和定量限。

　　2.3.S.5標(biāo)準(zhǔn)品信息

　　提到API的標(biāo)準(zhǔn)品，大多數(shù)的ANDA申報(bào)者都能提供符合要求的信息。然而，談到用于建議方法中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品和/或在方法驗(yàn)證中用到的標(biāo)準(zhǔn)品，一個(gè)常見(jiàn)的缺陷經(jīng)常被提及。申報(bào)者至少應(yīng)提供來(lái)源，批號(hào)，雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的純度。這些信息通常在方法驗(yàn)證報(bào)告中會(huì)找到，而且如果確實(shí)是這樣，應(yīng)有相關(guān)部分的說(shuō)明或者在2.3.S.5部分提供報(bào)告。

　　審核者提到的其它的兩個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題是關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)光譜和二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品或者確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品。應(yīng)提供所用的標(biāo)準(zhǔn)品的代表性的光譜和色譜圖。

　　2.3.S.6容器密閉系統(tǒng)和2.3.S.7穩(wěn)定性

　　關(guān)于2.3.S的最后的兩個(gè)部分，問(wèn)到的問(wèn)題并不象這些部分中慣常地那樣是涉及相關(guān)的DMF。關(guān)于原料藥容器密閉系統(tǒng)2.3.S.6部分，確實(shí)出現(xiàn)的問(wèn)題通常由ANDA申報(bào)者對(duì)原料藥的重新包裝引起。這一行為改變了由DMF持有者提供給ANDA申報(bào)者的原料藥的儲(chǔ)存條件和穩(wěn)定性，而且申報(bào)者可能得需要對(duì)建議的容器密閉系統(tǒng)以及它對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響提供詳細(xì)的信息和正當(dāng)?shù)睦碛?。用于支持容器密閉系統(tǒng)的穩(wěn)定性研究應(yīng)包括在ANDA的2.3.S.7部分和3.2.S.7部分。另外，如果儲(chǔ)存條件與所推薦和/或由DMF持有者證實(shí)的有所區(qū)別（如溫度，惰性氣體等等），建議用原藥料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來(lái)支持這些條件。

　　出現(xiàn)在2.3.S.7部分的另一個(gè)問(wèn)題是，如果DMF持有者的信息沒(méi)有提供復(fù)驗(yàn)或有效期的這些支持，要求ANDA申報(bào)者對(duì)其提供正當(dāng)?shù)睦碛?。例如，如果DMF持有者檢驗(yàn)報(bào)告上是2年的有效期而ANDA申報(bào)者列出的是5年的復(fù)驗(yàn)日期，則需要澄清該差異并且要合理。有時(shí)，根據(jù)DMF的審核結(jié)果，化學(xué)家了解到DMF持有者建議的有效期從提交的DMF中的信息中不能證明。在這種情況下，對(duì)ANDA申報(bào)者提出的缺陷可能與DMF持有者的相稱(chēng)。

　　結(jié)論

　　眾所周知，成功的開(kāi)發(fā)一種制劑源于深刻的了解原料藥的物理化學(xué)特性以及充分控制那些對(duì)制劑的質(zhì)量、有效性和安全性都至關(guān)重要的屬性。希望本文中提供的一些信息可以讓大家看到ANDA審核過(guò)程出現(xiàn)的常見(jiàn)缺陷。這些信息旨在幫助ANDA申報(bào)者提高其申報(bào)的質(zhì)量，這樣他們將把有意義的原料藥信息傳達(dá)到FDA，起到減少這些常見(jiàn)缺陷的目的。

　　編譯者：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在藥品研發(fā)和注冊(cè)、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)和質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，具有較深造詣。

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