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本文目錄 1、DMF簡介 1.1 FDA只對DMF做形式審查 1.2 DMF類別 1.2.4.四類DMF--藥用輔料類 1.2.5.五類DMF--其他 1.3 FDA的DMF信息網(wǎng)站 1.4 仿制藥收費法案下FDA對DMF的一般要求 1.4.2、完整性審評（Completeness Assessment） 1.4.3、申報DMF的要點 2 DMF持有者職責 2.4 DMF年度報告 2.6 DMF關(guān)閉
1.DMF簡介 FDA在審查中如發(fā)現(xiàn)DMF存在問題，F(xiàn)DA會向DMF持有者發(fā)函，指出欠缺之處，并同時通知藥品申報者所參閱的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用戶有關(guān)DMF欠缺的詳細情況。對DMF的欠缺，F(xiàn)DA也僅僅是向DMF持有者指出而已，并不催促其改正。只要DMF存在問題，F(xiàn)DA是不會批準任何與其有關(guān)的藥品申請的。因此，藥品申報者為商業(yè)利益所迫，必然會積極地催促DMF持有者盡快改正欠缺，回復(fù)FDA。DMF持有者在改正欠缺并回復(fù)FDA后，還應(yīng)立即通知用戶已回復(fù)了FDA之事實，并注明回復(fù)日期。 最常用的DMF是藥物原料和制劑包裝材料類。有些非藥性成分如新穎的輔料也可以申報DMF在FDA備案。一般來說已在美國藥典/國家處方集上的通用輔料的化學生產(chǎn)資料，F(xiàn)DA不再進行評審。 FDA法規(guī)并不要求DMF的申報：事實上FDA并沒有任何法規(guī)要求企業(yè)一定要申報DMF。DMF持有者完全可以不向FDA申報，而把有關(guān)化學生產(chǎn)資料（CMC）遞交用戶作為其藥品申報資料的一部分申報FDA。但這種方式不僅要為每一用戶提供同樣的資料，更重要的是無法保護獨特的生產(chǎn)機密，并且也不能減免《仿制藥收費法案》中所要求的DMF費。 在DMF用戶的藥品申報資料中（IND，NDA，ANDA申請及其補充和修正材料），F(xiàn)DA不要求申報者必須包含那些已經(jīng)以DMF形式在FDA備了案的重復(fù)資料信息；由DMF持有者呈交一份授權(quán)書，允許FDA審查有關(guān)的DMF即可。在這方面上FDA比多數(shù)西方國家的藥品管理權(quán)威機構(gòu)顯得更合理和更有效率。在加拿大和其他歐洲西方國家，盡管DMF資料已經(jīng)備案，藥品審批部門仍然要求藥品申報資料中含有所參照DMF的非機密部分（Open Part）資料。這樣，DMF持有者還必須向每一用戶提供刪除了機密部分的DMF資料。由于DMF持有者為用戶提供資料的詳細程度很難定義，對機密部分的解釋也有所不同，常常是藥品審批部門所要求的信息沒有包含在給用戶提供的資料中。由于審批部門向藥品申報者索要，隨即申報者向DMF持有者索要。而DMF持有者因怕生產(chǎn)機密流失不愿意提供詳細內(nèi)容，企業(yè)有時要花費許多時間和精力解釋，因此有時會對藥品審批時間上有所延誤。FDA的藥品法規(guī)管理雖然最嚴格，但也相對科學合理。這是因為FDA在制定政策中盡量考慮不增加企業(yè)的負擔。 很多情況下創(chuàng)新藥申請的申報者自己擁有原料藥DMF的知識產(chǎn)權(quán)，它在NDA中包括了全部的原料信息，因此不用申報二類（原料藥）DMF。但包裝材料和輔助內(nèi)容廣泛復(fù)雜，一般屬其他公司所有，又很難包括在NDA里，所以一般都以DMF形式申報存檔。 1.2 DMF類別 DMF根據(jù)內(nèi)容劃分為五類，各類DMF的要求在性質(zhì)上有所不同。每次申報的DMF必須只含有單一類別的DMF資料及其支持數(shù)據(jù)，不可混合。 一類DMF是制劑藥廠信息，包括地點、廠房設(shè)施、操作規(guī)程、包裝、測試以及雇員素質(zhì)培訓等詳細情況。這類DMF的持有者一般是藥品制劑生產(chǎn)者自身，即新藥申請（NDA）、簡化新藥申請（ANDA）、以及修正（Amendments）和補充（Supplements）申請的持有者。 1.2.2 .二類DMF--原料藥物 二類DMF包括原料藥物、原料藥中間體、以及在制備中所用的材料、制劑、化學原料、合成工序、以及中間和最終產(chǎn)品質(zhì)量控制等內(nèi)容。這類DMF持有者也許和制劑生產(chǎn)者有組織機構(gòu)關(guān)系，如縱向聯(lián)合的跨國公司擁有自己的原料藥生產(chǎn)企業(yè)，但更多情況下是原料藥物生產(chǎn)企業(yè)為自己的產(chǎn)品向FDA申報DMF。 1.2.3.三類DMF--包裝材料 三類DMF包括內(nèi)容廣泛的包裝容器中各部件材料。內(nèi)容之廣，品種之多，部件之復(fù)雜以及生產(chǎn)過程差異之大等等，使藥品申報者在申報中不可能包括包裝材料，因此在FDA存檔備案的DMF成為最佳選擇。三類DMF持有者一般和藥品申報者毫無關(guān)系，他們是獨立的包裝材料生產(chǎn)商。例如藥品包裝用的塑料瓶包裝系統(tǒng)，塑料瓶制造商本身提交塑料瓶DMF，塑料材料本身由其他的供應(yīng)商提供，形成了另一個DMF；塑料瓶所配的塑料蓋又也許是另一個廠家的DMF，塑料蓋內(nèi)層的襯墊也各有各的DMF，通常屬于不同的公司所有。如果塑料瓶或蓋是有色的，所使用的色劑也有其生產(chǎn)商申報的DMF。 四類DMF包括輔料、色素、香精、調(diào)味料及其他添加劑等非藥性成分。 五類DMF包括FDA已接受的除化學生產(chǎn)控制（CMC）以外的資料，必須在FDA同意下方可申報。 對于非臨床數(shù)據(jù)資料和臨床數(shù)據(jù)資料等，F(xiàn)DA并不鼓勵采用第五類DMF形式申報。如果DMF持有者希望在該類DMF中介紹不符合以上第一至第四類定義的數(shù)據(jù)資料，申報者必須事先與FDA藥物檔案部門聯(lián)系，遞交一份意向書。隨后，F(xiàn)DA便會與DMF持有者聯(lián)系，討論該持有者所提出的第五類DMF的上報內(nèi)容。未經(jīng)FDA商議不可擅自申報雜類DMF，否則會被退回。 1.3 FDA的DMF信息網(wǎng)站 在FDA備案的DMF在逐年增多，但其中多數(shù)屬于'非活躍'類，即在幾年均未向FDA申報DMF年報或其他更新。截止2014年，在FDA備案的DMF總共有28696份，但其中活躍DMF為13836，僅占總數(shù)的48%。在活躍的DMF中，二類（原料藥）占69%，三類（包裝材料）占20%，四類（輔料）占9%，五類（其他）只有2%，可被引用的二類（原料藥）DMF占17%。截止2014年底三季度，申報FDA的總數(shù)為28697份，其中活躍DMF為13836份（48%），二類DMF為9573份（活躍DMF的69%），三類DMF為2821份（活躍DMF的20%），四類DMF1211份（活躍DMF的9%），五類DMF231份（活躍DMF的2%），可被引用的二類（原料藥）DMF2379份（活躍DMF的17%）。由此可見，申報FDA的DMF一般50%仍有活動，且二類DMF原料藥約占總活躍DMF的2/3。值得一提的是，近年來由于諸多的創(chuàng)新藥逐漸失去專利保護，仿制藥的研發(fā)和上市導致了原料藥DMF的增加。據(jù)統(tǒng)計,由印度公司申報的二類原料藥DMF占活躍原料藥DMF總數(shù)的1/3；2011年，印度上市和非上市制藥公司向美國FDA提交了404份DMF。在2012年第一季度，這些公司提交了97份DMF。統(tǒng)計顯示，2010年和2009年，印度制藥公司總共向美國FDA分別提交了311份和271份DMF。 FDA的DMF信息網(wǎng)站列出所有申報FDA的各類DMF清單，未繳費二類DMF，三類，四類和5類DMF列入總清單稱為'DMF清單'（DMF Lists），交費后二類原料藥同時列入'可被引用清單'（Availableto reference）。清單內(nèi)容包括DMF登記號、DMF類別、備案日期、申報單位名稱、DMF科目名稱、以及DMF的更新狀況等信息。所提供的DMF清單以微軟的Excel和ASCII碼兩種格式提供，總清單每季度更新一次，可被引用二類DMF清單每周更新一次。FDA的這種絕對透明的信息提供，給予DMF用戶極大的幫助。如果某公司宣稱已向FDA申報了DMF，從FDA的DMF網(wǎng)站上便可以查證。查詢網(wǎng)址如下：http://www./cder/dmf/ 管理藥物檔案（DMF）系統(tǒng)對FDA來說是一項艱巨任務(wù)。歷年來FDA對DMF管理系統(tǒng)不斷地改進，目的是使FDA的政策和評審程序變得更加明確，并同時使企業(yè)雙方（DMF持有者和藥品申報者）更全面地了解自己的職責，同時也使企業(yè)和FDA雙方之間的管理工作更加容易。由于DMF內(nèi)容千變?nèi)f化，對編寫格式和內(nèi)容，F(xiàn)DA只能提出原則性的要求和希望，對于二類和四類DMF，F(xiàn)DA推薦使用CTD格式，三類DMF也可以按CTD格式申報。 1.4.1、DMF費 為了加快仿制藥的審評并減少企業(yè)的成本，F(xiàn)DA于2012年出臺了仿制藥收費法案，此法案要求二類原料藥DMF必須繳納一次性的DMF費，此費用可以是DMF所有人繳納，也可以是DMF的用戶繳納，F(xiàn)DA會根據(jù)年度預(yù)算對DMF費作出一定的調(diào)整。2012年至2014年DMF費用如下表：
★三類、四類和五類DMF； 當二類原料藥DMF所有人填寫仿制藥費用表（FDA表格 3794）并繳納DMF費后，F(xiàn)DA將會對該DMF進行完整性審評，與全面的科學評估不同，完整性審評是為了確認DMF中的信息能否充分支持仿制藥的注冊，完整性審評的內(nèi)容如下： 對于進行全面科學審評所需的所有信息，F(xiàn)DA發(fā)布了'完整性審評清單'，在清單中列出了進行完整性審評所需的所有信息。 1.4.3、申報DMF的要點 如果DMF申報資料在形式和管理要求上有較大的不完整或不合適，F(xiàn)DA藥物檔案管理人員會將申報資料退回DMF持有者,并附函件解釋原因，退回的DMF不授予登記號。FDA的指導要點如下： DMF必須使用英語。如果申報資料中含有其他語言信息，資料中必須包括經(jīng)過公證的準確英語翻譯。每份DMF都必須注明頁數(shù)和日期，并包括詳細的內(nèi)容目錄表。格式要求還包括如下： 目前FDA的DMF還可以通過電子提交的方式注冊，但是只支持eCTD格式的電子注冊，二類、三類和四類DMF都可以通過eCTD的形式提交；FDA推薦以電子形式提交DMF，當不作為強制性要求，以電子形式提交的DMF，在DMF清單中的主題部分會標注'ESUB'。 DMF概述應(yīng)包括如下內(nèi)容： 1.4.7、DMF授權(quán)書 授權(quán)書內(nèi)容包括：日期、DMF持有者名稱、DMF登記號（如已知的話）、授權(quán)參閱的藥品公司名稱、DMF牽涉的特定產(chǎn)品名稱（這點對包含了眾多產(chǎn)品的龐大復(fù)雜的三類DMF特別重要）、所參閱的DMF章節(jié)頁數(shù)、以及確認DMF是現(xiàn)實的，承諾將遵守DMF所述各項規(guī)程，授權(quán)人姓名、職稱及簽名。 DMF持有者還必須將授權(quán)書復(fù)本呈交用戶（藥品申報者），由藥品申請（IND，NDA和ANDA等）者包括在其申請中。如果藥品申報者擁有DMF知識產(chǎn)權(quán)，即自己是DMF持有者，也應(yīng)該在DMF中遞交授權(quán)書，其內(nèi)容與第三方DMF持有者的授權(quán)書無區(qū)別。FDA藥品審評官員僅根據(jù)用戶的復(fù)本向DMF檔案室提取資料審查。
2 . DMF持有者職責 FDA在《藥物檔案準則》（Guidelinefor Drug Master Files）中明確指出了DMF持有者的職責。第一條就是及時申報DMF變更情況，包括對個別用戶授權(quán)的情況改變。這種修正的申報必須一式兩份，并詳細告知改變所對應(yīng)的原始DMF章節(jié)部分，包括卷數(shù)和頁數(shù)。DMF持有者的職責還包括及時通知FDA其DMF持有者/廠商名稱和地址的更改，駐美代理人變動等管理性信息。 2.1 指定DMF駐美代理人 雖然不是法定要求，但FDA強烈建議美國以外的DMF持有者指定在美國的代理人，以便于信息交流。美國境內(nèi)的DMF持有者則不用指派代理人。 代理人的職權(quán)范圍應(yīng)在代理人指派信上明確指出。應(yīng)注意的是用'指派'（Appointment）而不要用'授權(quán)'（Authorization）。'授權(quán)'僅用于呈交FDA的授權(quán)書上。DMF的代理人不同于生產(chǎn)商注冊（Registration）和藥品登記（Listing）的代理人。當指派DMF駐美代理人時，DMF持有者應(yīng)在指派信上明確描述代理人姓名、地址、職權(quán)范圍（行政管理和/或科學技術(shù)）。 2.2 向用戶提供授權(quán)書（LOA） DMF持有者必須向用戶提供一份授權(quán)書，允許FDA代表用戶審查所存檔的DMF資料。DMF用戶的臨床試驗申請（IND）、新藥申請（NDA）或仿制藥簡化新藥申請（ANDA）資料必須要包括DMF授權(quán)書復(fù)本，否則不可通過藥品申請的第一道關(guān)卡--資格審核。有時由于時間緊迫的關(guān)系，會出現(xiàn)DMF和藥品申請（IND、NDA或ANDA）同時申報FDA的情況，而因DMF資料剛剛或同時在申報，還沒有得到DMF登記號，因此授權(quán)書上無法提供DMF登記號。暫時性的解決辦法是先在申報DMF時遞交沒有DMF登記號的授權(quán)書，注明主題、持有者名稱和DMF申報日期。當獲得登記號后再遞交更新的授權(quán)書。 2.3 向用戶報告DMF變更 DMF持有者必須及時通知用戶（藥品申報者）DMF的變更情況，包括技術(shù)和管理方面的改變信息。特別要強調(diào)的是，及時通知原料藥DMF改變對用戶來說事關(guān)重大。因為按照FDA規(guī)定，DMF的改變根據(jù)性質(zhì)和產(chǎn)生的影響不同，有不同的申報級別，各級別對制劑的批準在時間上有很大區(qū)別。例如，對藥品質(zhì)量不存在潛在影響的改進可在年度報告中通知FDA，對產(chǎn)品有潛在影響的一般改進必須提前30天向FDA報告，而較大的改進則必須事前獲得FDA允許后方可施行。因此DMF用戶（藥品申報者）需要一定的時間，根據(jù)DMF改變信息而作出相應(yīng)的申報決策和生產(chǎn)計劃。 許多微不足道的小改進沒有必要申報FDA或通知用戶。如果是屬于年報級別的改進，應(yīng)包括在DMF年報里或申報修正，并通知用戶年報性變化。如果是屬于'已生效的變更'（CBE）級別或'預(yù)批準級補充'（PAS）級別的改進，DMF持有者應(yīng)向FDA申報修正（Amendment），并通知用戶修正類別。 在藥品制劑被批準上市后所作的化學生產(chǎn)控制（CMC）改進被稱為是'批準后變更'（Post Approval Change）。例如：輔料和組成（Ingredients and Composition）改變、生產(chǎn)和加工場地遷移、制造方法程序改進、產(chǎn)品規(guī)范改進、包裝系統(tǒng)變更、標簽改變、其他改變和多項改變等。 2.4 DMF年度報告 DMF持有者應(yīng)每年通過駐美代理人向FDA遞交一份DMF年度報告，列出所有授權(quán)參閱該DMF的公司名單。FDA每兩到三年進行DMF復(fù)查。 如果DMF持有者沒有按照規(guī)定申報DMF年報，并報告所有DMF改變情況和更新用戶名單，F(xiàn)DA并不對其進行追蹤或督促。FDA僅僅是將DMF列入'不活躍類'，甚至根據(jù)程序?qū)⑵銬MF關(guān)閉。其所涉及的藥品申請將會受到延誤。FDA此種做法是利用所涉及藥品公司來牽制DMF持有者遵守法規(guī)。 2.5 DMF轉(zhuǎn)讓 2.6 DMF關(guān)閉 當DMF持有者希望終止DMF時，應(yīng)向FDA呈報說明終止理由的申請。申請上應(yīng)聲明已履行了所有DMF持有者責任。 如果DMF沒有更新，或沒有按時遞交年度報告，包括年度中的DMF改變情況和授權(quán)FDA評審的用戶名單，F(xiàn)DA可以自行解決關(guān)閉DMF，但FDA會在關(guān)閉之前通知DMF持有者。應(yīng)注意的是DMF持有者遞交授權(quán)書（Letter of Authorization）不能算更新申報。 原料藥物的生產(chǎn)，無論是通過化學合成、發(fā)酵、或是分離，通常都始于粗原料；原料藥的制造加工過程一般牽涉到極其復(fù)雜的化學反應(yīng)和工序，變形到中間體，最后得到適用于人用藥品的原料藥。制造加工的過程中由于各種原因必然會使成品原料藥中包含少量的各類雜質(zhì)，影響藥物的功效，甚至毒害集體。為保證藥品的安全有效，藥品監(jiān)管部門必須對原料藥的質(zhì)量進行嚴格的控制。 原料藥供應(yīng)商要解決的主要問題有：一是要遵從cGMP標準生產(chǎn)，二是要有DMF申報。對于準備進入國際市場的中國原料藥企業(yè)來說，首先必須通過現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Current Good Manufacture Practice，cGMP）認證，這是醫(yī)藥產(chǎn)品進入國際市場的先決條件。中國企業(yè)國際GMP認證剛剛起步，目前中國執(zhí)行的GMP認證，在概念和標準上與目前歐洲、美國、日本、加拿大等西方各國執(zhí)行的GMP規(guī)范還存在一定的差距。一種原料藥（API）的生產(chǎn)和經(jīng)銷要經(jīng)過研發(fā)、小試、中試、工業(yè)生產(chǎn)、DMF申報、用戶藥品申請、以及產(chǎn)品上市后法規(guī)的遵守等一系列程序。原料藥DMF文件（二類DMF文件）主要面對以下三類客戶：專利藥公司（品牌或創(chuàng)新藥）、仿制藥公司、以及小型醫(yī)藥研發(fā)公司。
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