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——瑞格列奈餐后血糖管理與心血管保護的機制與循證 董吁鋼 中山大學附屬第一醫(yī)院 編者按 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿?。═2DM）患者心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，血糖波動參與并發(fā)揮了重要作用；而餐后高血糖是造成血糖波動的主要原因。大量研究顯示，瑞格列奈重塑早相，有效控制餐后高血糖，減少血糖波動，通過減輕氧化應激、保護血管內(nèi)皮、逆轉(zhuǎn)或延緩動脈粥樣硬化等機制，可為T2DM患者帶來潛在心血管保護作用。本文特對相關研究進展進行綜述，為心血管科醫(yī)生臨床治療T2DM提供參考。 血糖波動是T2DM患者心血管疾病風險的危險因素 2013年歐洲心臟病學學會（ESC）/歐洲糖尿病研究學會（EASD）《糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南》[1]明確指出，心血管疾病進程一直貫穿于糖尿病發(fā)生發(fā)展過程之中。除高血糖狀態(tài)和胰島素抵抗是導致T2DM患者大血管病變的主要原因外，目前認為血糖波動也是大血管病變的重要危險因素。 在流行病學方面，糖尿病控制與并發(fā)癥的流行病學（EDIC）研究[2]發(fā)現(xiàn)，即使在相同的糖化血紅蛋白（HbA1c）基礎上，T2DM患者出現(xiàn)血管并發(fā)癥的風險也存在顯著差異；進一步分析考慮這可能與血糖波動程度有關，平均HbA1c相同的患者，血糖波動幅度可存在很大差異。Bouchi等[3]研究發(fā)現(xiàn)，與血糖波動幅度?。?/span>HbA1c標準差<0.54%）者相比，血糖波動幅度大（HbA1c標準差≥0.54%）的T2DM患者心血管疾病發(fā)生風險顯著增加。 在機制方面，目前研究發(fā)現(xiàn)血糖波動可增加氧化應激水平、引起血管內(nèi)皮功能異常、增加頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展等。Monnier等[4]研究顯示，T2DM患者的血糖波動與氧化應激產(chǎn)物呈正相關。Ceriello等[5]研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動可導致T2DM患者氧化應激產(chǎn)物及肱動脈血流介導的血管擴張（FMD）增加，提示血糖波動可引起血管內(nèi)皮功能異常。Esposito等[6]研究對T2DM患者隨訪發(fā)現(xiàn)，餐后血糖波動與頸動脈IMT呈強正相關（r=0.4，P=0.006）。另外，國內(nèi)外多項研究表明，血糖波動是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，與斑塊穩(wěn)定性、斑塊壞死核心比例等相關[7-9]。 因此，血糖波動作為評價T2DM患者大血管病變的重要指標之一，應在臨床上受到高度關注。 控制T2DM患者血糖波動的總體原則 除平均血糖外，血糖波動也是T2DM患者的血糖控制目標之一。血糖波動受飲食、運動、情緒、藥物等多方面因素的影響?？刂蒲遣▌拥目傮w原則包括飲食、行為調(diào)節(jié)和選擇合適的降糖藥物。對T2DM患者，應限制食物中碳水化合物的攝入，并結(jié)合進行低/中強度有氧運動。低血糖和餐后高血糖均是造成血糖波動的主要原因，選擇有效且安全的降糖藥物非常重要。合適的降糖藥物可有效控制血糖、減輕血糖波動對胰島β細胞的毒性損害、減少血管內(nèi)皮損傷相關氧化應激產(chǎn)物產(chǎn)生以及減少低血糖等不良反應。目前已有充分證據(jù)表明，餐后高血糖作為血糖波動的一個重要因素，與心血管事件/死亡獨立相關[10-12]?？刂撇秃蟾哐怯兄跍p少血糖波動，為T2DM患者帶來更高的心血管安全性。 瑞格列奈餐后血糖管理和心血管保護的機制與循證 01 瑞格列奈全面控糖、餐后尤佳，減少血糖波動 餐后高血糖與早相胰島素分泌缺失密切相關。非磺脲類促泌劑瑞格列奈能模擬生理性早相胰島素分泌，顯著降低餐后血糖，同時降低空腹血糖和HbA1c。研究證實，瑞格列奈可使餐后血糖降低3.7~7.2 mmol/L，空腹血糖降低1.8~3.9 mmol/L，HbA1c降低1.5%~2.0%[13, 14]。薈萃分析顯示，在中國T2DM患者中，瑞格列奈控制餐后血糖顯著優(yōu)于磺脲類[加權(quán)均數(shù)差（WMD）：-1.23 mmol/L，95%CI：-1.54 ~ -0.91]及阿卡波糖（WMD：-1.13 mmol/L，95%CI：-1.51 ~ -0.75）[15]?！ ?/span> 通過動態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)可評估患者血糖波動情況，常用指標包括血糖標準差（SDBG）、日內(nèi)平均血糖波動幅度（MAGE）、日內(nèi)血糖極差（LAGE）、日內(nèi)血糖波動次數(shù)（NGE）、早中晚三餐餐后血糖、餐后血糖波動均值（MPPGE）和高血糖曲線下面積（AUC）等。國內(nèi)學者在口服藥療效欠佳的T2DM患者中比較了基礎胰島素聯(lián)合瑞格列奈與聯(lián)合格列美脲在控制血糖波動方面的效果，結(jié)果顯示基礎胰島素聯(lián)合瑞格列奈較聯(lián)合格列美脲能顯著降低T2DM患者餐后血糖高峰，減少血糖波動，MAGE、LAGE、SDBG、NGE、MPPGE等指標均顯著降低（P值均<0.05）（圖1）[16]。 圖1. 基礎胰島素聯(lián)合瑞格列奈有效減少血糖波動，顯著優(yōu)于聯(lián)合磺脲類 02 瑞格列奈具有潛在心血管保護作用 目前多項研究顯示，瑞格列奈具有潛在的心血管保護作用。一項丹麥研究以二甲雙胍為參照藥物對常用口服降糖藥的心血管死亡風險進行評價，共入選107 806例T2DM患者，中位隨訪時間為3.3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈不增加心血管疾病死亡率（HR=0.82，95%CI：0.64~1.04），提示瑞格列奈與二甲雙胍一樣具有較好的心血管保護作用[17]。 究其機制，瑞格列奈可通過以下途徑發(fā)揮心血管保護作用。①減輕氧化應激壓力：Manzella等研究發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈可顯著降低T2DM患者氧化應激壓力指標——血漿硫代巴比妥酸反應物（TBARS）水平，并顯著提高血漿抗氧化能力（TEAC）[18]。②保護血管內(nèi)皮：Manzella等采用超聲檢測肱動脈血管反應性試驗來評估動脈內(nèi)皮功能，結(jié)果表明，瑞格列奈可提高T2DM患者肱動脈舒張功能并增加血流量，提示其具有血管內(nèi)皮保護功能[18]。③延緩或逆轉(zhuǎn)頸動脈IMT：Esposito等進行的一項隨機對照試驗顯示，以往未使用過口服降糖藥的T2DM患者應用瑞格列奈治療1年后頸動脈IMT較基線顯著下降，而對照組格列本脲無此作用，提示瑞格列奈可有效逆轉(zhuǎn)頸動脈IMT，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展 （圖2）。該研究還發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈可顯著降低外周血炎性標志物（IL-6和CRP）水平，考慮到炎性因子是動脈粥樣硬化形成的重要原因，推測其可能參與了瑞格列奈逆轉(zhuǎn)頸動脈IMT的作用機制[19]。 圖2. 瑞格列奈顯著逆轉(zhuǎn)T2DM患者頸動脈IMT 結(jié) 語 臨床醫(yī)生在治療T2DM患者時，除需關注血糖水平外，也應高度重視血糖波動的管理。餐后高血糖是造成血糖波動幅度過大的主要原因，與心血管疾病風險獨立相關。心血管醫(yī)生面對的T2DM患者大多數(shù)均合并心血管疾病，尤其應注意降糖藥物的心血管安全性問題。瑞格列奈重塑早相，有效降低餐后高血糖，減少血糖波動，且具有潛在心血管保護作用，是心血管安全性較高的口服降糖藥選擇。 
（來源：《國際循環(huán)》編輯部） |
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