de novo M918T RET 突變攜帶者癌癥特異性生存率

研究要點：

• de novo M918T 突變比例較高，盡早確認(rèn)無癥狀指數(shù)患者的特殊征兆和癥狀至為重要。
• 本研究旨在考察在甲狀腺髓樣癌發(fā)病前，非內(nèi)分泌性臨床表現(xiàn)在 MEN 2B 早期診斷方面的適用性。
• de novo 突變患者可在非內(nèi)分泌性臨床表現(xiàn)得到識別后，確診 MEN 2B；通過手術(shù)手段進(jìn)行干預(yù)治療后，患者可以得到治愈。

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤 2B 型 (MEN 2B) 患者存在較高的轉(zhuǎn)移性 MTC 風(fēng)險，因此對此類患者須盡早確診，以通過生化手段治愈。對此，挪威卑爾根大學(xué) Michael Brauckhoff 博士等人進(jìn)行了一項研究，該研究旨在考察在甲狀腺髓樣癌 (MTC) 發(fā)病前，非內(nèi)分泌性臨床表現(xiàn)在 MEN 2B 早期診斷方面的適用性。這項研究結(jié)果發(fā)表于 2013 年 8 月 23 日在線出版的《外科學(xué)年鑒》(Annals of Surgery)雜志上。

該研究針對 44 例攜帶遺傳性及 de novo M918T RET 突變的 MEN 2B 患者，對患者可促成 MEN 2B 的征兆及癥狀進(jìn)行了考察。

研究結(jié)果表明，所有 3 例攜帶遺傳性突變的患者在 1 歲前得到確診，其 C 細(xì)胞病情也得到了治愈。在 41 例 de novo 突變患者中，有 12 例患者在非內(nèi)分泌性臨床表現(xiàn)得到識別后，確診 MEN 2B [單獨或同時出現(xiàn)，腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤 (6 例)、口腔癥狀(5 例)、眼部癥狀(“哭泣無淚”)(4 例) 及骨骼皮膚紅斑 (1 例)]。其余 29 例 de novo 突變患者通過 MTC 癥狀(28 例) 或嗜鉻細(xì)胞瘤 (1 例) 確診了 MEN 2B。第一類患者年齡顯著要小 (平均年齡 5.3 歲 vs17.6 歲)，降血鈣素隨配較低(平均值 115 vs 25,519 pg/mL)，瘤體較小(67% vs 0% 患者瘤體≤10 mm)，其甲狀腺外擴(kuò)散(0%vs81%)、淋巴結(jié)(42%vs100%) 及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移 (8%vs79%) 的出現(xiàn)頻率較小，并且患者經(jīng)生化治療后得到治愈的幾率較高(58%vs0%)。

該研究作者最后認(rèn)為，在 MEN 2B 非內(nèi)分泌性要素得到快速確認(rèn)，且在患者 4 歲前，通過手術(shù)手段進(jìn)行干預(yù)治療后，存在 de novo 突變的患者可以得到治愈。

研究背景：

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤 2B 型 (MEN 2B) 由有限數(shù)目的轉(zhuǎn)染過程中重排 (RET) 胚系突變造成，其中，95% 以上的 MEN 2B 患者存在 918 位密碼子突變(M918T)。據(jù)保守估計，每年每百萬例新生兒中，至少有 1.4 例新生兒發(fā)病，另言之，其發(fā)病比例約為新生兒的 1:700,000，由于該病較為罕見，許多醫(yī)師對其并不熟知。從臨床角度，MEN 2B 包括甲狀腺髓樣癌(MTC)、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤(PCC) 及廣泛的非內(nèi)分泌性異常特征。由于 90% 的 MEN 2B 患者攜帶的是 de novo 突變，且該病實為罕見，不能展開家族性 RET 基因突變篩查。

MTC 的形成最終決定了 MEN 2B 患者的預(yù)后。這種神經(jīng)嵴來源的濾泡旁 C 細(xì)胞惡性腫瘤通常發(fā)生于早期嬰兒。由于幾乎所有的 MEN 2B 患者在確診時均已出現(xiàn) MTC，因此盡早確診至為關(guān)鍵。這也是在現(xiàn)行美國甲狀腺協(xié)會控制指南中，對于 M918T 攜帶者，倡導(dǎo)在 1 歲前進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切 除 (可進(jìn)行或不進(jìn)行淋巴結(jié)清掃) 的原因。

由于 de novo M918T 突變比例較高，且進(jìn)行 DNA 篩查不切實際，盡早確認(rèn)無癥狀指數(shù)患者的特殊征兆和癥狀就顯得至為重要。近期的證據(jù)表明，幾乎所有與 MEN 2B 相關(guān)的內(nèi)分泌及非內(nèi)分泌性癥狀均以年齡相關(guān)性的方式得到表現(xiàn)。然而在 1 歲內(nèi)表現(xiàn)的征兆和癥狀極少，這為前述指南中的臨床實踐帶來了挑戰(zhàn)。極早期表現(xiàn)的 征兆或癥狀包括 (盡管具有非特定性)，因腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤引起的便秘(IGNM) 以及“哭泣無淚”。

此類先兆性癥狀值得高度懷疑，并可能有助于 MEN 2B 的早期確診。這也是在美國甲狀腺協(xié)會控制指南中，推薦在 IGNM 確診后應(yīng)啟動 MEN 2B RET 篩查的原因。而其他 MEN 2B 非內(nèi)分泌性要素是否同樣有助于 MEN 2B 檢測仍有待進(jìn)一步證明。本項研究旨在考查非內(nèi)分泌性臨床表現(xiàn)在 de novo 突變患者 MEN 2B 早期診斷的適用性，同時對過去幾十年間，通過手術(shù)手段治療 MTC 的治愈率進(jìn)展進(jìn)行記錄。