盡管“炎癥是腫瘤重要特征之一”這一理念在近些年才逐漸被人們接受，但乙肝病毒感染者是肝癌的高發(fā)人群在我國早已深入人心。流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)肝癌（HCC）40余萬例，約85%以上的肝癌患者曾感染乙肝病毒。要想降低肝癌的發(fā)病率，在慢性乙肝到肝癌轉(zhuǎn)化的路上進(jìn)行阻斷似乎是個(gè)不錯(cuò)的選擇，因此中國工程院院士王紅陽領(lǐng)銜的第二軍醫(yī)大學(xué)“炎癥促進(jìn)細(xì)胞癌變的分子調(diào)控”創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)，在多年前就將研究瞄準(zhǔn)了這個(gè)環(huán)節(jié)。

誰會是肝癌最高危者？

肝炎與肝癌并非是兩種不同的疾病，王紅陽院士團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，肝癌很大程度上是慢性肝炎長期發(fā)展、得不到有效控制的致命后果。然而，并非所有乙型肝炎病毒攜帶者都會轉(zhuǎn)化為肝癌，因此乙肝惡性轉(zhuǎn)化過程中主要炎癥信號分子遺傳易感性、HBV變異和HCC的關(guān)系成為業(yè)界關(guān)注的問題。

通過研究，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在不同的乙肝病毒亞型中，由于有特異的基因啟動子，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)也有所差異。為證實(shí)這一推測，他們在上海和浙江兩地篩查26178例孕婦以及8104例1歲~15歲兒童HBV感染狀況，發(fā)現(xiàn)HBV在進(jìn)化總體上非常保守，但在慢性感染過程中逐漸地由HBV各亞型特征性地進(jìn)入進(jìn)化過程。

2009年以來，王紅陽團(tuán)隊(duì)通過多中心合作，在全國范圍內(nèi)搜集近5000例肝癌病例和5000名乙肝病毒感染者對照相關(guān)信息及其外周血DNA樣品，對其中部分病例進(jìn)行基因分型和肝癌全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了我國HBV相關(guān)肝癌的兩個(gè)新的相關(guān)位點(diǎn)HLA-C和UBE2L3。這為深入了解中國人HBV相關(guān)肝癌發(fā)病的遺傳學(xué)機(jī)制及進(jìn)一步探索肝癌的早期診斷和靶向性治療奠定了基礎(chǔ)。

演變過程能“叫?！眴幔?/p>

眾所周知，肝纖維化是肝炎演變成肝癌的重要表征之一，它是肝臟對各種因素所致炎癥損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，是慢性肝病共有的病理改變。

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為肝星狀細(xì)胞活化和增殖是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。團(tuán)隊(duì)通過研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞中存在一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控環(huán)路，在此環(huán)路影響下，肝細(xì)胞可發(fā)生持續(xù)炎癥反應(yīng)。而阻斷這個(gè)環(huán)路，或許能降低肝炎向肝癌轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)miRNA芯片分析研究，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了多條可抑制肝癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的miRNA，其中miR-134與人肝癌組織惡性程度顯著相關(guān)，并可通過負(fù)調(diào)控癌基因KRAS抑制肝癌細(xì)胞的惡性表型。對此，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的Bin Gao教授專門撰文評價(jià)，認(rèn)為這項(xiàng)研究闡明了HNF4α抑制肝臟“炎-癌”演變的分子機(jī)制，為多靶點(diǎn)干預(yù)肝癌發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移提供了重要依據(jù)。

此外，肝炎演變成肝癌過程中同樣不容忽視的關(guān)鍵因素還有炎性微環(huán)境。TLR是機(jī)體天然免疫的分子屏障，也是連接天然免疫和獲得性免疫的分子橋梁。由于肝臟通過門靜脈與腸道直接相連，長期接觸來自腸道的微生物及其產(chǎn)物，他們推測并證實(shí)，TLR4及其配體對腫瘤微環(huán)境中血小板的功能具有重要的調(diào)節(jié)作用，并促進(jìn)了腫瘤的轉(zhuǎn)移。

未來“新武器”什么樣？

經(jīng)過幾代人的努力，我國肝癌的診治水平尤其是外科手術(shù)水平已走在各國前列。在王紅陽院士看來，要想更徹底地降伏肝癌，除了實(shí)施肝癌切除手術(shù)之外，還要找到破解肝炎病毒致癌機(jī)理，肝癌發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的分子機(jī)制的三把“密鑰”，才能讓更多患者免遭痛苦。

一是提高肝癌診斷標(biāo)志物的準(zhǔn)確率。目前，臨床多采用檢測甲胎蛋白（AFP）和B超檢查做肝癌早診和監(jiān)測。實(shí)踐表明：影像學(xué)檢查對肝臟早期病變不敏感，存在一定局限性；經(jīng)典的肝癌標(biāo)記物AFP在肝癌組織中陽性表達(dá)率約為30%左右，有一定的漏診率和誤診率，因此亟須尋找新的肝癌標(biāo)志物。

通過應(yīng)用基因芯片篩選研究，團(tuán)隊(duì)從肝癌細(xì)胞中分離得到肝癌診斷和治療新靶標(biāo)Glypican3（GPC3）基因，發(fā)現(xiàn)其與肝癌發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，通過肝穿刺活檢標(biāo)本行GPC3免疫組化染色可作為有效的肝癌早期鑒別診斷，它在肝癌組織中的陽性表達(dá)率可達(dá)80%。針對該基因的高特異性單克隆抗體已成功申報(bào)國際發(fā)明專利并獲得授權(quán)。團(tuán)隊(duì)與企業(yè)合作研發(fā)出我國第一個(gè)以單克隆抗體為基礎(chǔ)的、擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的GPC3試劑盒，有望應(yīng)用于臨床。

二是進(jìn)行抗病毒治療。乙肝后肝癌切除術(shù)后發(fā)生乙肝再激活是一個(gè)較普遍的現(xiàn)象，1年累計(jì)發(fā)生率達(dá)19.1%。為此，患者術(shù)后一般服用昂貴的進(jìn)口藥物索拉非尼，高額的費(fèi)用不僅讓大部分肝癌患者難以承受，而且它只能延緩平均2個(gè)月左右的生命。

有沒有能替代這種昂貴治療的方法呢？團(tuán)隊(duì)通過臨床隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)服用阿德福韋酯抗病毒治療也能顯著提高這類患者術(shù)后生存時(shí)間?？傮w而言，抗病毒治療可在2年內(nèi)降低30%的復(fù)發(fā)率，4年內(nèi)降低25%的復(fù)發(fā)率。

三是嘗試研制或使用新藥。王紅陽團(tuán)隊(duì)在研究肥胖、代謝與腫瘤的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可激活肝癌細(xì)胞中的AMPK，進(jìn)而降低成瘤風(fēng)險(xiǎn)，因此對部分肝病患者該藥具有腫瘤預(yù)防作用。

“癌細(xì)胞好比是一頭‘大象’?，F(xiàn)在我們只是看到了它的鼻頭象尾，總有一天會看清這頭‘大象'的全貌?！蓖跫t陽院士堅(jiān)信，破解肝臟“炎-癌”演變之謎，盡管還有漫長的路要走，但只要我們一步一個(gè)腳印不停前進(jìn)，總有到達(dá)終點(diǎn)的那一天。

文/第二軍醫(yī)大學(xué) 任一彬 俞 治

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