血栓性疾病病因概要

        血栓性疾病可能與腫瘤細(xì)胞的促凝活性和腫瘤細(xì)胞與血細(xì)胞的相互作用等因素相關(guān)。它可能是由于血管內(nèi)皮損傷、抗凝活性減低、纖溶活力低下、血流異常等引起。

       血栓性疾病病因詳細(xì)解析

　　【病因機(jī)制】

　　一、病因和分類

　　1、血管內(nèi)皮損傷 當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞因機(jī)械、感染、免疫及血管自身病變等因素受損傷時(shí)，即可通過止血機(jī)制促使血栓形成。

　　2、抗凝活性減低 人體生理性抗凝活性減低是血栓形成的重要條件。引起人體抗凝活性減低的常見原因有：①AT-Ⅲ減少或缺乏;②PC及PS缺乏癥;③由FV等結(jié)構(gòu)異常而引起的抗蛋白C現(xiàn)象(APC-R);④肝素輔因子Ⅱ(HC-Ⅱ)缺乏癥等。

　　3、纖溶活力低下 臨床常見者有：①纖溶酶原結(jié)構(gòu)或功能異常，如異常纖溶酶原血癥等;②纖溶酶原激活劑(PA)釋放障礙;③纖溶酶活化劑抑制物過多。這些因素導(dǎo)致人體對(duì)纖維蛋白清除能力下降，有利于血栓形成及擴(kuò)大。

　　4、血流異常 各種原因引起的全身或局部血流淤滯、緩慢是血栓形成的重要因素，如高纖維蛋白原血癥、高脂血癥、脫水、紅細(xì)胞增多所致的高粘滯綜合征及循環(huán)障礙等。它可通過以下機(jī)制促進(jìn)血栓形成：①紅細(xì)胞聚集成團(tuán)，形成紅色血栓;②促進(jìn)血小板與內(nèi)皮的粘附及聚集、釋放反應(yīng);③損傷血管內(nèi)皮，啟動(dòng)凝血過程。

　　5、血栓是一種非均質(zhì)性結(jié)構(gòu)的固態(tài)物體。血栓中的血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞和纖維蛋白含量隨血栓形成時(shí)的血流速度、部位(動(dòng)脈、靜脈、微循環(huán)中的小血管)、血管壁的狀態(tài)等因素而異。在光學(xué)顯微鏡下，根據(jù)血栓的結(jié)構(gòu)可分為以下幾類：

　　(一)血小板血栓

　　以血小板大量聚集形成團(tuán)塊為主，常見于彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、心肌梗死等，血小板血栓太多見于微循環(huán)中。

　　(二)白色血栓

　　白色血栓又稱灰色血栓，主要由血小板及纖維蛋白構(gòu)成，呈灰白色，表面粗糙、卷曲、有條紋，質(zhì)硬，這種血栓的特點(diǎn)是與血管壁緊密黏著不易脫落。多半發(fā)生在血流較快的部位(如心瓣膜、心腔內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi))?；蜓ㄐ纬蓵r(shí)血流較快的時(shí)期。

　　(三)混合血栓

　　呈粗糙干燥圓柱狀，與血管壁粘連，由血小板、纖維蛋白和紅細(xì)胞構(gòu)成。餛合血栓呈紅褐色與灰白色層狀交替結(jié)構(gòu)，見于靜脈延續(xù)性血栓的體部。以血小板為主的血栓不斷增長以致下游的血流形成漩渦，從而再生成另一個(gè)以血小板為主的血栓，在兩者之間的血液發(fā)生凝固，成為以紅細(xì)胞為主的血栓。如是交替進(jìn)行，即形成混合性血栓，這類血栓多見于動(dòng)脈。在二尖瓣狹窄和房顫時(shí)。在左心房形成的球形血栓，也屬于混合性血栓。

　　(四)紅色血栓

　　紅色血栓又稱凝固性血栓，呈暗紅色，在纖維蛋白網(wǎng)眼內(nèi)充滿血細(xì)胞，其細(xì)胞比例與正常血液相似，絕大多數(shù)為紅細(xì)胞和呈均勻分布的少量白細(xì)胞。新鮮的紅色血栓濕潤，有一定彈性，與血管壁無粘連。陳舊的紅色血栓由于水分被吸收，變得干燥、易碎、失去彈性，并易于脫落造成栓塞。常發(fā)生在血流極度緩慢甚至停止的情況下，故主要見于靜脈。其形成過程與血管外凝血過程相同。見于棍合血栓逐漸增大阻塞管腔，局部血流停止后.往往構(gòu)成延續(xù)性血栓的尾部。

　　(五)透明血栓

　　發(fā)生于微循環(huán)的小血管內(nèi)，主要在毛細(xì)血管，故只能在顯微鏡下觀察到，叉稱為微血栓。主要由纖維蛋白構(gòu)成，最常見于彌散性血管內(nèi)凝血。

　　(六)感染性血栓

　　里淡灰黃色或淡綠色，質(zhì)柔軟，表面不卷曲。鏡下血栓中可見中性粒細(xì)胞的殘?bào)w，數(shù)量不一的菌落灶。有三種主要來源，包括血管炎癥、細(xì)菌直接損傷血管內(nèi)皮和菌血癥。

　　根據(jù)血栓發(fā)生的部位，臨床上將血栓分為動(dòng)脈血栓、靜脈血栓、動(dòng)靜脈血栓和微血管血栓。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　目前有關(guān)惡性腫瘤并發(fā)血栓形成的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，推測可能與腫瘤細(xì)胞的促凝活性和腫瘤細(xì)胞與血細(xì)胞的相互作用等因素相關(guān)。

　　1.腫瘤細(xì)胞的促凝活性(procoagulant aclivity，PCA)

　　(1)組織因子：組織因子(tissue factor，TF)是分子量為47×103rd的跨膜糖蛋白。通過與凝血因子Ⅶ結(jié)合形成復(fù)合物，啟動(dòng)內(nèi)源和外源性凝血系統(tǒng)，腫瘤細(xì)胞表而可表達(dá)TF。此外，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factora，TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表達(dá)TF。TF參與腫瘤的易栓狀態(tài)以及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

　　(2)癌促凝物質(zhì)：癌促凝物質(zhì)(cancerprocoagulan，CP)是分子量為68×103rd的半胱氨酸蛋白酶，可以不依賴凝血因子Ⅷ而直接激活凝血因子I(纖維蛋白原)，啟動(dòng)凝血系統(tǒng)。CP由腫瘤細(xì)胞或胚胎相關(guān)細(xì)胞分泌和表達(dá)，因此已成為腫瘤組織的一種分子標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，85%的惡性腫瘤患者血清中的CP抗原升高。此外，腫瘤細(xì)胞可以分泌黏蛋白，黏蛋白可直接激活凝血因子X;腫瘤細(xì)胞可表達(dá)凝血因子V受體，可激活凝血因子V參與的凝血過程;腫瘤細(xì)胞還可表達(dá)蛋白酶活化受體-1(protease-activated receptor 1，PAR-1)，促進(jìn)血液凝固;腫瘤細(xì)胞可激活內(nèi)皮細(xì)胞，促使血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growh factor，VEGF)高表達(dá)，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、腫瘤血管的新生以及腫瘤的生長，使其釋放促血栓物質(zhì)等。

　　(3)抑制抗凝和纖溶活性：惡性腫瘤患者常伴有抗凝系統(tǒng)活性的降低，例如AT、PC和PS的血漿水平降低;腫瘤細(xì)胞表達(dá)的纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitot，PA1)-1,PAI-2和纖溶酶抑制物[α2纖溶酶(α2-antiplasmin，α2-AP)、凝血酶激活纖溶抑制物(thrornhin actlrated fibrinolysis inhibitor，TAF1)]的增高，使得纖溶功能受到抑制。PAI可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)上解離，參與組成重構(gòu)和細(xì)胞代謝，加速細(xì)胞浸潤，由此會(huì)促進(jìn)或加重血栓形成。

　　(4)炎性細(xì)胞因子：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，諸如TNF-α、白細(xì)胞介素-lβ和脂多糖等;也可以通過腫瘤細(xì)胞特異性抗原，刺激T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，釋放TNF-α和白細(xì)胞介素-1β。這些細(xì)胞因子可以上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞TF和PAl-1的表達(dá)，下調(diào)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)的表達(dá)，促使凝血活性增加。此外，腫瘤細(xì)胞還可分泌血管通透因子(vascular permeabilityfactor，VPF)和VEGF，這些因子都與腫瘤生長、血管新生和腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。

　　2.腫瘤細(xì)胞與血細(xì)胞的相互作用

　　(1)與內(nèi)皮細(xì)胞之間的作用：腫瘤細(xì)胞使內(nèi)皮細(xì)胞抗血桂作用降低，而使其促血栓作用增強(qiáng)。內(nèi)皮細(xì)胞的激活與下列損傷因素有關(guān)：①腫瘤細(xì)胞直接浸潤所致的損傷;②釋放炎性細(xì)胞因子引起的損傷;③全身和局部缺氧所致的損傷;④化療、放療、介入和手術(shù)等治療的損傷。此外，腫瘤細(xì)胞通過血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)-1、細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)-1和ICAM-2、E-選擇素、白細(xì)胞介素-1β、TNF-α激活內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子的作用，有利于腫瘤細(xì)胞逸出血管外以及全身性游走。

　　(2)與血小板之間的相互作用：腫瘤細(xì)胞可激活血小板，表現(xiàn)為血小板聚集和釋放反應(yīng)增加。其作用機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：①通過花生四烯酸代謝途徑，使血栓素A生成增加;②釋放炎性細(xì)胞因子(TNF-α、白細(xì)胞介素-lβ增多;③通過黏附分子與血小板相互黏附;④合成和釋放唾液酸，促進(jìn)血小板聚集等。此外.血小板還參與原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的生長和血管新生。血小板分泌VEGF是惡性腫瘤進(jìn)展的指征，

　　(3)與單棱細(xì)胞、巨噬細(xì)胞之間的相互作用;惡性腫瘤患者血液中的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活性增強(qiáng)，活化單核、巨噬細(xì)胞表達(dá)TF和炎性細(xì)胞因子，參與凝血過程，形成交聯(lián)的纖維蛋白單體和纖維蛋白，還可附著于腫瘤細(xì)胞，形成“癌栓”，阻塞血管。