心房顫動（AF）是最常見的心律失常，其主要危害之一是使腦卒中發(fā)生率升高，抗凝治療是AF治療的主要措施之一。CKD與多種心血管疾病的發(fā)生機制有關(guān)，近年來，人們開始關(guān)注CKD合并AF的治療策略。

　　成人中10%存在慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease,CKD）。CKD是指腎臟損害或腎小球濾過率（GFR）降低至＜60ml／min持續(xù)至少3個月的病理狀態(tài)，根據(jù)GFR的改變，其可分為5期（表1）。

CKD與AF之間的關(guān)系

　　CKD患者發(fā)生AF可能與多種因素有關(guān)?，F(xiàn)有的研究結(jié)果表明，CKD是冠心病、心力衰竭、外周血管疾病和靜脈血栓形成的獨立危險因素。CKD患者還可出現(xiàn)血壓升高、左室肥厚和炎癥，以及激活可能與心肌纖維化有關(guān)的RAS等病理生理改變。這些因素均增加了發(fā)生房顫的風險。此外，CKD患者的交感活性增高也是觸發(fā)AF的潛在因素。

　　大量臨床研究結(jié)果顯示，CKD與AF的發(fā)病有著密不可分的關(guān)系。從10,328例患者人群的ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）隊列研究中發(fā)現(xiàn)，男性或女性的血清胱抑素C（eGFRcys）檢測的腎小球濾過率顯著下降，及尿蛋白／肌酐比值（ACR）顯著升高均增加AF發(fā)生風險，尤其在二者同時出現(xiàn)異常時；而且這一現(xiàn)象無論在白種人或黑種人人群中都存在。研究結(jié)果提示，腎功能減退使AF的發(fā)生風險增加。

　　另一項針對慢性腎功能損害人群的研究同樣顯示，在非透析的腎功能不全患者中，AF發(fā)生率高達18%，合并心血管危險因素者發(fā)生率更高。

CKD、AF與抗凝

　　薈萃分析資料顯示，長期透析患者AF發(fā)生率可高達27%，發(fā)生AF的人群的卒中相對風險較竇性心律患者增加2～4倍，而發(fā)生卒中后2年內(nèi)死亡率可高達74%。國際腎臟病學(xué)會將CKD合并AF患者發(fā)生卒中的風險，根據(jù)CHADS 2評分進行分層（表2），結(jié)果顯示，CHADS2評分為6分的患者，其年卒中發(fā)生率為10.5%～27.4%。這表明CKD合并AF者有著更高的血栓栓塞風險和抗凝治療的需要。

　　在Danish National注冊研究中，將146,251例非瓣膜性AF患者分為無CKD組、非終末期CKD組和需替代治療的CKD組，然后分析三組患者抗凝與非抗凝治療后，血栓栓塞事件和出血風險的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CKD增加了AF患者的血栓事件及出血風險，口服抗凝藥物（OAC）華法林，可減少透析或腎移植患者的卒中或系統(tǒng)性栓塞事件，但顯著增加非終末期CKD患者的出血風險。

　　CKD患者存在血小板功能障礙、凝血瀑布及酶學(xué)異常，同時具有血栓形成和出血兩種不同的傾向。因此，目前對于CKD合并AF患者的抗凝建議是審慎處理。國際腎臟病學(xué)會對CKD合并AF患者抗凝的建議，包括合并一項主要（既往卒中、短暫性腦缺血或栓塞事件；人工心臟瓣膜、二尖瓣中度以上狹窄）或2項以上中度（年齡≥75歲；高血壓；慢性心臟衰竭；左室射血分數(shù)≤35%；糖尿?。┭ㄋㄈｋU因素，并且使用OAC三個月以上無出血事件的患者，推薦長期OAC治療。對未曾服用過OAC且有出血風險（出血史；肝臟疾?。粣盒阅[瘤；eGFR＜30ml／min；年齡≥75歲；酒精濫用；癡呆）的患者不推薦使用OAC。長期口服OAC的患者，對INR（2.0～3.0）的監(jiān)測需更加嚴格：起始劑量＜5mg／d，服藥兩劑后檢測INR；在服藥首月每周至少檢測3次INR；INR穩(wěn)定后至少每2周檢測一次。目前研究的結(jié)果表明，即使在嚴格監(jiān)測的情況下，仍無法準確預(yù)測其出血事件的發(fā)生。

CKD合并AF患者的抗凝治療

　　盡管CKD合并AF患者的存在與AF相關(guān)的血栓栓塞風險，但大多數(shù)患者仍未進行抗凝治療，這與CKD患者本身存在出血傾向以及臨床醫(yī)生更擔心致命性出血風險有關(guān)。維生素Ｋ抑制劑華法林，能顯著減少AF患者的血栓栓塞事件，但大部分臨床研究均將CKD，尤其是4-5期的CKD（CrCL＜30ml／min）患者排除在外。華法林需監(jiān)測INR，受合并用藥、基因、食物、內(nèi)環(huán)境等因素的影響大，而且缺乏大樣本AF合并CKD患者的抗凝治療的前瞻性研究證據(jù)，現(xiàn)有的單中心、小樣本及回顧性臨床研究結(jié)果顯示，OAC能顯著減少CKD患者的血栓事件，但同時顯著增加出血事件。新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants,NOAC）直接凝血酶抑制劑達比加群、Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班和利伐沙班等避免了華法林的缺陷，在其Ⅲ期臨床研究中，將中度以下的CKD患者納入了研究人群，為AF合并CKD的患者的抗凝治療提供了新的方法。

　　華法林通過肝臟代謝并由腎臟排泄，其抗凝效應(yīng)受腎臟功能的影響較大。NOAC中直接凝血酶抑制劑達比加群80%經(jīng)由腎臟排泄，Ⅹa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班30%～40%經(jīng)由腎臟排泄，而比群沙班（Betrisaban）僅5%經(jīng)腎臟排泄。所以比群沙班可能更適用于CKD患者。

　　有研究（圖1）發(fā)現(xiàn)：非瓣膜性且不適宜服用華法林的AF患者，隨機服用阿哌沙班5 mg bid或阿司匹林81～324 mgqd，平均隨訪1.1年，阿哌沙班與阿司匹林相比較，能顯著減少卒中和系統(tǒng)栓塞事件，并且不增加主要出血事件及顱內(nèi)出血風險；將服用阿哌沙班的患者根據(jù)GFR分為無腎功能損害、輕度腎功能損害和中度腎功能損害三組，比較他們的卒中和出血事件，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。提示阿哌沙班不增加中度CKD患者的出血事件，同時可減少主要血栓終點事件。

　　從比較阿哌沙班與華法林（INR 2.0～3.0）抗凝效果的ARISTOTLE研究中發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班較華法林能更有效地預(yù)防卒中和系統(tǒng)性栓塞，而且出血和死亡風險更低；阿哌沙班對合并CKD患者的抗凝效果與無腎功能損害者相當，并且能較華法林顯著減少中重度腎功能損害患者的出血事件。

　　在RE-LY研究中，達比加群110 mg bid預(yù)防非瓣膜性AF血栓栓塞事件的效果與華法林（INR 2.0～3.0）相當，出血風險下降；150 mg bid 組的抗栓作用優(yōu)于華法林，但不減少出血事件。同樣，將研究人群根據(jù)GRF分為無腎功能損害、輕度和中度腎功能損害的組別后，研究發(fā)現(xiàn)，達比加群在無、輕、中度腎功能損害組患者中的作用相當；兩種劑量的達比加群在不同腎功能損害組別中的抗栓作用均優(yōu)于或與華法林相當。

　　比較利伐沙班與華法林（INR 2.0～3.0）抗凝效果的ROCKET-AF研究，結(jié)果顯示，利伐沙班20 mgqd的抗栓效果不亞于華法林（INR 2.0～3.0），且不增加出血風險；亞組資料分析顯示，不同腎功能組別間的用藥安全性相當，利伐沙班的抗凝效果優(yōu)于華法林。

　　小結(jié)：目前主要臨床研究的結(jié)果顯示，NOAC具有優(yōu)于或相當于華法林的抗凝效果，并且具有更高的用藥安全性。2012ESC的AF指南更新中，NOAC被推薦為非瓣膜性AF的首選口服抗凝藥，并作為中度腎功能損害（CrCl 30～49 ml／min）患者的Ⅱa類用藥。由于NOAC不同程度地經(jīng)腎臟代謝，尤其是達比加群（80%經(jīng)腎臟排泄），因此對于服用NOAC的患者需對其腎功能進行評估，頻率是：腎功能正常（CrCL≥80ml／min）和輕度損害者（CrCL 50～79 ml／min）1次／年，中度腎功能損害者（CrCL 30～49ml／min）2～3次／年。

總結(jié)

　　已有的證據(jù)顯示，AF合并CKD的患者具有更高的卒中和血栓栓塞風險，基于CKD患者同時具有出、凝血傾向的特點，既往對AF合并CKD的患者缺乏有效的抗凝治療策略。最新的研究結(jié)果為AF合并輕中度CKD患者的抗凝治療指南提供了新的證據(jù)。而重度CKD有更高的AF發(fā)生率和卒中發(fā)生風險，但目前對于這類患者仍未有安全有效的藥物可以使用，因此進一步的研究有待于完成，從而為CKD合并AF的患者制定更完整、有效、安全的抗凝治療策略。

　　【編后】

　　CKD合并房顫的患者發(fā)生栓塞的風險增加，而抗凝治療的出血風險亦增加，所以抗栓治療是把雙刃劍，最重要的是個體化治療。新型抗凝藥物給臨床醫(yī)師提供了更多的選擇，同時也期待未來更多的臨床試驗數(shù)據(jù)能夠為臨床醫(yī)師提供更好的指導(dǎo)。

　　綜合整個專題來看，CKD合并冠心病的一體化治療是臨床中的難題，無論是他汀治療、降壓治療還是抗栓治療，都要個體化選擇藥物，個體化治療是對這類患者的首要策略。另外，臨床上對CKD患者進行補鈣也需謹慎，避免造成醫(yī)源性鈣化。這些都是臨床醫(yī)師應(yīng)該關(guān)注的問題。