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Eyeview 2011/12 Regeneron生物制藥公司研發(fā)的一種抗血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）的眼科新藥---VEGF Trap-Eye, 經(jīng)快速通道報請美國國家食品藥物管理局（FDA）審查，2011年6月，由美國各科醫(yī)師組成的FDA的專家評審委員會審查討論后，全票一致地向FDA推薦：應批準這一新的抗-VEGF的眼內(nèi)注射藥用于新生血管性年齡相關性黃斑變性(wet AMD) 的治療。2011年11月18日美國FDA批準了這第三個抗血管內(nèi)皮生長因子的眼科新藥：VEGF Trap-Eye (藥名：aflibercept; 商品名：Eylea艾力亞) 。它的批準與第一個抗-VEGF眼科藥物Macugen相隔７年和第二個抗-VEGF眼科藥物Ranibizumab (Lucentis, 蘭尼單抗）相隔5年。VEGF Trap-Eye具有怎樣的優(yōu)勢得到美國FDA批準，成為第三個抗血管內(nèi)皮生長因子的眼科藥物呢？ Regeneron的科學家發(fā)明和建立了細胞因子捕獲劑（Cytokines Traps）的技術之后，針對抑制腫瘤的新生血管，設計了血管內(nèi)皮生長因子捕獲劑（VEGF Trap）。在進行腫瘤動物實驗的同時，組建了眼科研究小組，探索VEGF Trap用于眼部新生血管疾病的治療, 歷經(jīng)數(shù)年，不僅嚴謹?shù)赝瓿纱罅康难劭萍膊〉膭游飳嶒?，成功證明其有效地抑制視網(wǎng)膜新生血管的藥效和藥物動力學，而且優(yōu)化了眼內(nèi)注射溶劑，解決了使用劑量和藥效持續(xù)時間等問題，成就VEGF Trap-Eye新藥并開拓了它在眼科的應用前景。VEGF Trap-Eye 是FDA批準的唯一的每兩個月注射一次治療wet AMD的抗-VEGF的玻璃體內(nèi)注射制劑，明顯優(yōu)于其他抗血管內(nèi)皮生長因子的眼科藥物。作者基于已發(fā)表的有關VEGF Trap-Eye的動物實驗和臨床試驗的文獻，國際和美國眼科會議的報告，以及Regeneron 生物制藥公司網(wǎng)站公布的資料，撰寫此文獻綜述，將VEGF Trap-Eye的設計理念, 藥物結(jié)構(gòu)特點，動物實驗和臨床試驗等方面作一介紹。 VEGF Trap-Eye的設計理念： 上個世紀后期，隨著對血管內(nèi)皮生長因子的作用機制的進一步闡明，與它們結(jié)合引導其信號傳遞的多種特異性受體的不斷發(fā)現(xiàn)，以及深入理解受體不同的活性區(qū)域的特征，我們對血管內(nèi)皮生長因子在人類疾病的發(fā)生發(fā)展中的作用已有相當?shù)牧私?，大量的資料表明，細胞因子和生長因子對多種主要的生物過程有重大的影響，對人類疾病的發(fā)生發(fā)展也起關鍵作用，已被證明是最好的治療目標之一。體內(nèi)外試驗均證實VEGF是很合適的藥物靶目標,特別是用于癌癥和與新生血管相關的眼科疾病。近十幾年來，單克隆抗體（monoclonal antibodies, mAbs）生產(chǎn)技術的不斷改進，由鼠源單抗，鼠人混合單抗，發(fā)展到部分人源或全人源單抗的制備，單克隆抗體在生物制藥業(yè)成為了新一類迅速發(fā)展的治療藥物1。具有治療作用的單克隆抗體的機制還不完全清楚, 但針對細胞因子或生長因子的抗體可以抑制細胞因子或生長因子的活性。采用單克隆抗體技術，將細胞因子作為靶目標，代表著抗細胞因子藥物開發(fā)的新選擇。但是，單克隆抗體藥物因免疫反應，如急性過敏，血清病和產(chǎn)生抗體等副作用，使其在臨床應用上面臨挑戰(zhàn)2。 細胞因子與其特定細胞表面的受體的結(jié)合而產(chǎn)生細胞生物效應。細胞因子的受體多為復合的“多元化的受體系統(tǒng) (multiple-component receptor system)”。這種復合的“多元化的受體系統(tǒng)“的特點，通常是，細胞因子和低親和力第一受體結(jié)合后方可和第二個受體結(jié)合，形成配體和受體的復合體。實驗證明由兩種不同的受體組成的復合體明顯地提高了與配體的親和力，從而具有潛在的治療用途。綜合當時最新研究資料和趨勢，Regeneron生物制藥公司的藥物研發(fā)小組提出構(gòu)想：如果我們構(gòu)建一種可溶性受體，采用“多元化的受體系統(tǒng)“的兩個不同的受體成分作為特異性捕獲分子，就可以提高與其配體（即細胞因子或生長因子）的親和力，產(chǎn)生一種具有潛在治療用途的強大威力的抑制劑。在這樣的構(gòu)想下，經(jīng)過反復實驗，終于一種稱為“細胞因子捕獲劑（Cytokine traps）” 的融合蛋白的框架構(gòu)建成功3。這種細胞因子捕獲劑的框架由IgG的恒定區(qū)域（Fc片斷）與兩個明顯不同的可特異性與細胞因子結(jié)合的受體部分組成。它較單克隆抗體的優(yōu)勢是，通過模子化的框架更方便來定制受體捕獲蛋白，既可延長其蛋白的穩(wěn)定性和半衰期，還能選擇性定位細胞和組織，甚至可施加毒理效應4。體內(nèi)外實驗證明細胞因子捕獲劑可以強力阻抑細胞因子與細胞表面特異的受體結(jié)合，在對特定的細胞因子引發(fā)的疾病的控制和治療，有明顯的優(yōu)勢3。 血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor , VEGF）在正常的和病理性的血管生長中起關鍵作用，抑制腫瘤的新生血管可達到抑制腫瘤的生長。早期實驗提示最有效的抑制VEGF信號的途徑之一是通過注射可溶性的捕獲受體來阻斷VEGF 與其正常的受體結(jié)合5。由此，Regeneron 生物制藥公司以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點，設計血管內(nèi)皮生長因子的捕獲劑。他們從血管內(nèi)皮生長因子受體1（VEGFR1）和受體2（VEGFR２）的活性功能區(qū)中篩選血管內(nèi)皮生長因子受體的最佳組合，經(jīng)過反復結(jié)合實驗和藥動力學實驗，確定了高親合力和最佳結(jié)合效果的受體區(qū)域，構(gòu)建了一種穩(wěn)定型?可溶性的?人Fc融合誘捕受體蛋白，命名為血管內(nèi)皮生長因子捕獲劑（VEGF Trap）5。其分子結(jié)構(gòu)呈一個“Ｙ”字型的結(jié)構(gòu)?！埃佟弊中偷膬杀蹫楣δ芴禺愋越Y(jié)合位點，分別取自人的血管內(nèi)皮生長因子受體1（VEGFR1）的第２活性區(qū)域，和受體2（VEGFR２）的第３活性區(qū)域，兩個活性區(qū)域接合成一個高親和力的蛋白分子片斷；將相同的兩個蛋白分子片斷連接在一起形成“Ｙ”字型的雙臂形式（圖1的上圖）；第二部分是取自人的免疫球蛋白G1 ( IgG1)的Fc片斷（圖1的下圖），它有提高蛋白的穩(wěn)定性，延長藥物半衰期的作用，還可增加藥物的運送能力。Fc片斷和上述的雙臂蛋白分子連接，形成了一個完整的”Ｙ“字形狀的新蛋白5。它的設計成功還體現(xiàn)在參照人體細胞因子和其受體的結(jié)合方式，構(gòu)建出具有高親和力，高特異性，和高捕獲能力的新的一類抗血管內(nèi)皮生長因子的藥物。因子和受體結(jié)合實驗顯示VEGF Trap與血管內(nèi)皮生長因子的親和力高于其受體與配體的自然親和力, 是Avastin 和Lucentis的300倍6. 7。動力學分析，VEGF Trap（~110 kDa）按1:1的比例與VEGF165（~40 kDa）結(jié)合形成復合體，分子量約150 kDa, 血循環(huán)內(nèi)的含量穩(wěn)定達30天; 而抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體藥物Avastin則形成異質(zhì)的多種成分的免疫復合物,分子量在300-2000 kDa之間，后者可快速沉積在組織中，在血循環(huán)中的含量迅速減少8。腫瘤的體內(nèi)外研究證實了VEGF Trap是一種新的強力的可完全阻抑血管內(nèi)皮生長因子活性的藥物9-10。 VEGF Trap-Eye的功能特點 雖然VEGF Trap的最初設計是針對腫瘤的新生血管， 但對VEGF Trap用于眼部新生血管病變的探索促成了VEGF Trap-Eye新藥，開拓了VEGF Trap-Eye的眼科應用11。抗-VEGF眼科治療有三個主要證據(jù)12: (1) 病人眼內(nèi)VEGF水平升高與眼新生血管的存在的相關性，已有報道玻璃體內(nèi)VEGF水平升高見于多種新生血管性眼病，包括新生血管性 (濕性) AMD 13, 中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞14, 糖尿病黃斑水腫 (DME) 和糖尿病視網(wǎng)膜病變 (DR) 15,16, 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變17, 虹膜新生血管（虹膜紅變）和新生血管性青光眼17； (2) 動物實驗顯示實驗性VEGF水平升高導致眼新生血管發(fā)生; (3) 反向?qū)嶒灒匆种芕EGF的表達或阻止信號的傳遞就可抑制新生血管的形成。VEGF Trap-Eye分子量約為115KDa，有以下特點: (1) VEGF Trap翻譯為血管內(nèi)皮生長因子捕獲劑，顧名思義它的作用是捕捉游離的血管內(nèi)皮生長因子，但實際功能不限于此。據(jù)血管內(nèi)皮生長因子和多受體的信號網(wǎng)絡，已證明VEGF Trap可與血管內(nèi)皮生長因子Ａ（ VEGF－Ａ）的全部亞型(VEGF-A121，VEGF-A145，VEGF-A165，VEGF-A189和VEGF-A206)結(jié)合，還可與胎盤生長因子(placenta growth factor, PIGF) 結(jié)合5, 11； (2) 全部是人的氨基酸序列; (3) 可穿過視網(wǎng)膜全層； (4) VEGF Trap-Eye 經(jīng)特別純化，專為眼科玻璃體注射所制備，避免對眼組織的刺激，減輕玻璃體內(nèi)注射反應。  圖1，顯示VEGF Trap-Eye 的人融合蛋白的結(jié)構(gòu)組成。上圖顯示VEGF的受體1 （VEGFR1）和受體2（VEGFR2）的功能區(qū)（左上圖），構(gòu)成具有特異性結(jié)合功能的片斷（中上圖）， 兩個相同的片斷形成雙臂的形式（右上圖）。下圖顯示人的IgG免疫球蛋白的Fc片斷（左下圖）和VEGF的受體1和受體2（中下圖）連接形成VEGF Trap-Eye蛋白的“Y”形結(jié)構(gòu)（右下圖）。 將VEGF Trap-Eye注射到玻璃體后，它可捕捉眼玻璃體內(nèi)游離的血管內(nèi)皮生長因子；另外，它還可以穿透視網(wǎng)膜和其他眼組織，捕捉組織內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子，從而完全阻斷血管內(nèi)皮生長因子信號傳遞，達到較長時間的抑制新生血管生長的作用。表一列出美國FDA批準的三種抗 血管內(nèi)皮生長因子的眼內(nèi)注射藥物的特點。  VEGF Trap-Eye的臨床前期動物實驗（Preclinical experiments） 從2000年始，Regeneron的眼科研究小組，創(chuàng)建多種動物模型來檢測VEGF Trap-Eye藥物的療效，劑量，給藥時間，以及安全性等問題。歷經(jīng)數(shù)年的大量眼科疾病的動物實驗，驗證了VEGF Trap-Eye對新生血管性眼病治療有廣泛的臨床應用價值，包括以下幾個方面: (1) 小鼠角膜新生血管和角膜移植的模型顯示VEGF Trap-Eye, 經(jīng)靜脈，玻璃體和局部給藥, 均抑制角膜新生血管生長18-21 和伴隨的淋巴管的生長22, 23; (2) 在視網(wǎng)膜下注射Matrigel造成的大鼠脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）的模型中，VEGF Trap-Eye可以減少因新生血管生長造成的視網(wǎng)膜損傷，預防炎癥細胞的侵潤和纖維的增殖 24 , 25; 在猴眼激光損傷造成的脈絡膜新生血管模型，顯示VEGF Trap-Eye可明顯阻止CNV的發(fā)展和抑制活動性CNV滲漏26，27 。在胎盤生長因子（PIGF）基因敲除小鼠模型28，發(fā)現(xiàn)Matrigel注射引致的CNV 病變，由于PIGF基因功能缺陷而減輕，提示VEGF Trap-Eye可通過阻止胎盤生長因子的信號轉(zhuǎn)遞而治療伴有CNV的視網(wǎng)膜病變；(3) 在狗和小鼠氧介導的視網(wǎng)膜病變模型，揭示VEGF受體2（VEGFR2）29和PIGF 30 參與氧介導視網(wǎng)膜新生血管生長的發(fā)生和發(fā)展，VEGF Trap-Eye可 抑制由缺氧引起的新生血管的生長，但對正常發(fā)育的視網(wǎng)膜血管無抑制作用31, 32 ; (4) 大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變模型, VEGF Trap-Eye可顯著降低視網(wǎng)膜血管的滲漏，減少視網(wǎng)膜血管內(nèi)白細胞的黏附，有助于糖尿病視網(wǎng)膜病變的改善33，34。 2004年2月，Avastin得到FDA 批準用于腫瘤治療； 2004年12月，F(xiàn)DA第一次批準抗-VEGF的玻璃體內(nèi)注射藥物Macugen用于治療Wet AMD。2005年6月，Rosenfeld醫(yī)師和其同事發(fā)表了他們off-label使用Avastin，分裝后玻璃體注射治療Wet AMD和中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞的結(jié)果35, 36。Avastin眼內(nèi)注射可抑制新生血管生長，減輕黃斑水腫，使視網(wǎng)膜的厚度減薄，明顯優(yōu)于Macugen。Avastin off-label用于Wet AMD的治療結(jié)果揭開了眼科抗-VEFG治療的序幕，是眼科界乃至整個醫(yī)療領域的一項重大突破。2006年FDA 批準了抗-VEGF治療wet AMD的第二個藥物Lucentis,它的臨床試驗結(jié)果令人振奮37，治療后視力明顯提高，是抗-VEGF治療wet AMD的里程碑。這些結(jié)果使VEGF Trap-Eye的研發(fā)充滿希望， 同時又面臨強大的挑戰(zhàn)。Regeneron生物制藥公司加快轉(zhuǎn)化研究成果，VEGF Trap-Eye進入下一個關鍵的臨床試驗階段。 VEGF Trap-Eye的臨床試驗（Clinical trials） 據(jù)美國臨床試驗機構(gòu)的登記和統(tǒng)計，從2005年截至到2011年12月，使用VEGF
Trap和VEGF Trap-Eye劑型，與眼科疾病相關的臨床I-III試驗有16項（www.Clinical Trials.gov），包括新生血管性年齡相關性黃斑變性，中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞，糖尿病黃斑水腫和病理性高度近視性脈絡膜新生血管（表二），以及眼脈絡膜腫瘤等。正在進行和已完成的臨床II或III期試驗由多個國家的醫(yī)療單位承擔，隨機分組，雙盲試驗,為期24-52周或2年；在治療期間與現(xiàn)在臨床應用的藥物，儀器或空白組進行對比。根據(jù)2011年8月Boston舉行的第29屆美國視網(wǎng)膜專家學會 (American Society of Retina Specialists, ASRS) 上報道的VIEW1, VIEW2, DA VINCI, GALILEO 和COPERNICUS等臨床試驗結(jié)果（www.），作者對這些臨床試驗的主要結(jié)果作一簡介。  VEGF Trap-Eye對新生血管性年齡相關性黃斑變性的治療 經(jīng)第I期臨床試驗CLEAR-IT 1 ( CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retinal Intravitreal Trial)38和第II期臨床試驗CLEAR-IT 239, 40, 檢測有效性和安全性之后，由Bayer和Regeneron聯(lián)合開展，2007年8月同期開始了兩個大樣本VIEW 1 （Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Trap-Eye Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) 和VIEW2的第III期臨床試驗，在2011年順利完成。這兩個III期臨床試驗以維持和提高視力為首要治療目的（>0個字母），等于或大于15個字母為第二級治療目標；試驗設計主要目的之一是與Lucentis對比，在維持最佳治療效果的基礎上，檢驗VEGF Trap-Eye玻璃體注射劑量，次數(shù)，間隔時間和并發(fā)癥（圖2）。  圖2，VIEW 1 和 VIEW 2的臨床試驗設計（左圖）。在視力提高的兩個分類中（> 0 和 >15 個字母），VEGF Trap-Eye與 Lucenti所觀察到的病人百分比相似 （右圖）。 VIEW1 & VIEW2共約2457例病人參與,是迄今為止病人數(shù)量最多的臨床試驗。兩個研究的第一年的結(jié)果非常一致，顯示在抑制異常血管生長，消除血管滲漏，減輕視網(wǎng)膜水腫等臨床體癥，延緩或阻止疾病發(fā)展，提高視力等療效方面，保守地說，VEGF Trap-Eye不低于Lucentis（蘭尼單抗）（圖2），達到了臨床試驗的首要和次級治療目標（圖3）。VEGF Trap-Eye優(yōu)勢在于，標準的前負荷治療三個月后，可每兩月注射一次（2q8組）；而Lucentis必須每個月注射一次，減少注射次數(shù)或執(zhí)行“需要時注射”的治療不能有效地維持已獲得的最佳治療結(jié)果37。  圖3，VIEW 1 和 VIEW 2的臨床試驗結(jié)果。VEGF Trap-Eye三個治療組(0.5q4, 2q4, 2q8)，在1年治療期間，視力（左圖）和視網(wǎng)膜厚度（右圖）的改善程度與 Lucenti組（Rq4）一致。 從已發(fā)表的pegaptanib 的VISION臨床試驗資料41，延長治療時間（兩年）有益于病人獲得最好的機會保持視力，新生血管性年齡相關性黃斑變性和其他視網(wǎng)膜新生血管疾病需要反復和長期治療。但眼玻璃體內(nèi)注射不是無危險性的操作，反復和多次注射存在著并發(fā)癥的潛在危險。2011年8月發(fā)表在美國眼科學期刊的一項2年隨訪新生血管性老年相關性黃斑變性治療方法的對比調(diào)查顯示, 采用抗- VEGF藥物（i.e. Avastin, Lucentis和Macugen）眼玻璃體內(nèi)注射治療的6154名病例和采用非眼玻璃體注射治療的6154名病例，總體發(fā)生嚴重眼并發(fā)癥的危險（102%）和單針注射并發(fā)癥的發(fā)生幾率（4%），抗- VEGF眼玻璃體注射組均高于對照組，有顯著性差異（p<0.01）42。因此，新審批的抗-VEGF眼玻璃體注射藥物的所面臨的挑戰(zhàn)：在保證藥物的最佳療效的基礎上，眼內(nèi)注射藥物次數(shù)和降低相關眼并發(fā)癥的風險。據(jù)12月5日發(fā)布的新聞，VEGF Trap-Eye臨床III試驗的2年治療結(jié)果顯示：（1） 2年的治療期間，平均11.2次注射，與治療前相比，病人視力提高7.6 字母；其中第二年僅需4.2 次注射；而Lucentis 獲的7.9字母視力提高，需平均16.5次注射，第二年需4.7 次注射。在相同治療時間和獲得相似治療效果的條件下，VEGF Trap-Eye比Lucentis減少5次（32%）玻璃體內(nèi)注射，明顯降低并發(fā)癥的風險；減少病人的就診次數(shù)以及其家庭的經(jīng)濟和責任負擔，改進了這類眼病的醫(yī)療需要。（2）VEGF Trap-Eye2年治療結(jié)果顯示視力的持續(xù)改善。（3）2年治療期間，需要加強治療（最多注射次數(shù)）的病人數(shù)，VEGF Trap-Eye組少于Lucentis組（15.9% 比26.5%）。視網(wǎng)膜眼科醫(yī)生和病人均認為VEGF Trap-Eye的注射次數(shù)減少是此藥的巨大優(yōu)勢。 2011年11月28日，Bayer和Regeneron宣布在中國開展治療Wet AMD的臨床三期試驗，名為SIGHT 臨床試驗 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Chinese patients with wet AMD) 。試驗設計隨機按3：1比例分組，雙盲, 為期1年進行VEGF Trap-Eye和光動力療法 (PDT) 對比治療300病人, 28周視力改善為治療的初級結(jié)果，然后，全部病人（包括PDT治療組的）給于VEGF Trap-Eye治療至52周。這項試驗將是在中國開展的最大的視網(wǎng)膜病治療的臨床試驗，預計2014年中旬結(jié)束。 VEGF Trap-Eye對中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞的治療 治療中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞而致的黃斑水腫，VEGF Trap-Eye的兩個III期臨床試驗COPERNICUS ( COntrolled Phase 3 Evaluation of Repeated Intravitreal Administration of VEGF Trap-Eye In Central Retinal Vein Occlusion: Utility and Safety )和GALILEO研究在2009年同時進行。本文主要對COPERNICUS的半年的治療結(jié)果做一介紹。 COPERNICUS研究共收入189個病人，按3：2的比列分組，納入的病人中心視網(wǎng)膜厚度大于或等于250微米（圖4）。VEGF Trap-Eye治療組（2毫克注射劑量，每4周一次）和治療空白對照組對比，24周的治療結(jié)果見（圖5）。VEGF Trap-Eye治療組， 56.1%的病人獲得大于15字母的視力改善，視力提高17.3字母；空白對照組視力下降-4.0字母；二者相比可見21.3字母的差異，有非常顯著的統(tǒng)計學意義（p<0.001）。VEGF Trap-Eye治療組，中心視網(wǎng)膜厚度明顯下降達平均457.8微米， 對照組下降為144.8微米（圖5），二者相差312.2毫米，有非常顯著的統(tǒng)計學意義（p<0.001）。此外，VEGF Trap-Eye治療組還明顯降低了眼前節(jié)新生血管的發(fā)生。  圖4，COPERNICUS臨床試驗研究設計。  圖5，COPERNICUS臨床試驗研究6月治療結(jié)果。VEGF Trap-Eye治療后視力明顯提高（左圖）和中心視網(wǎng)膜厚度明顯減?。ㄓ覉D）。 VEGF Trap-Eye對糖尿病黃斑水腫的治療 繼一次注射VEGF Trap-Eye治療糖尿病黃斑水腫眼病 43之后，第II期臨床試驗（DA VINCI）研究44(DME And VEGF Trap-EYE: INvestigation of Clinical Impact) 納入220例糖尿病黃斑水腫患者，按1：1：1：1：1的比例隨機分到5個治療組（4個VEGF Trap-Eye不同劑量和間隔的治療組和激光治療對照組）；在治療24 周和52周時檢查視力 (visual acuity) 和中心視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness）兩個指標（圖6）。與激光治療組對比，VEGF Trap-Eye各組的視力均顯著提高, 中心視網(wǎng)膜厚度明顯下降（圖7）。VEGF Trap-Eye的4個治療組，均在第一次治療（4周）后，視力大幅提高。52周時，視力提高9.7-13.1個字母, 顯著好于激光治療組,后者下降1.3個字母（左圖）。VEGF Trap-Eye治療可使中心視網(wǎng)膜厚度明顯減薄。第一次治療4周后OCT測定，中心視網(wǎng)膜厚度減薄100-150微米；52周時達165.4到227.4微米不等。而激光治療組，中心視網(wǎng)膜厚度只減54微米，具有非常顯著的統(tǒng)計學差異（p<0.0001）。VEGF Trap-Eye玻璃體注射的并發(fā)癥為1-2%，常見為眼內(nèi)炎，脈絡膜炎和閉角青光眼；激光治療的并發(fā)癥為1-3%，多為糖尿病視網(wǎng)膜水腫，視力降低和玻璃體出血。  圖6，DA VINCI 研究設計了4個不同劑量和間隔時間的VEGF
Trap-Eye治療組，和局部激光治療對照組。  圖7，DA VINCI臨床試驗研究VEGF Trap-Eye治療糖尿病黃斑水腫的結(jié)果，表現(xiàn)在視力改善（左圖）和中心視網(wǎng)膜厚度減薄（右圖）兩個指標。 小結(jié)：本綜述對VEGF Trap-Eye (Eylea，艾力亞) 早期藥物開發(fā)? 藥物設計和結(jié)構(gòu)特點，動物實驗和臨床試驗等方面作了介紹。在嚴密的，嚴格的和嚴謹?shù)?/span>臨床前期動物實驗的科研基礎上，將VEGF Trap-Eye藥物開發(fā)研究成果成功地轉(zhuǎn)化為臨床應用。VEGF Trap-Eye是FDA批準的唯一的每兩個月注射一次治療wet AMD的抗-VEGF的玻璃體內(nèi)注射制劑；目前完成的多項臨床II/III期試驗的結(jié)果顯示，VEGF Trap-Eye具有明顯和獨特優(yōu)勢，在不遠的未來，將擴展到治療中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞，糖尿病黃斑水腫等其他致盲的新生血管性視網(wǎng)膜疾病。 參考文獻 1. Kaur et al, Monoclonal antibodies: Pharmacological relevance, Indian J Pharmacol. 2007 2. Hansel et al, the safety and side effects of monoclonal antibodies. Nature Review 2010 3. Economides et al, Cytokine traps: multi-component, high-affinity blockers of cytokine action. Nat Medicine 2003; 9(1):47-52 4. Schmidt SR, Fusion-proteins as biopharmaceuticals ---applications and challenges. Curr Opin Drug Discov Devel 2009; 12 (2) : 284-95 5. Holash et al., VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects. 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