糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticre tinopathy, DR)是糖尿病特征性眼部并發(fā)癥，所有的眼底變化皆系糖尿病性視網(wǎng)膜微血管病變的結(jié)果，也是四大致盲性眼病之一，其發(fā)病率和致盲率呈逐年上升。

目前，DR 尚無有效的治療方法，早期診斷并積極治療以延緩其進(jìn)展至關(guān)重要，可以使絕大多數(shù)患者保存一定的視力。

美國流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病病程小于10 年，DR 發(fā)生率為7%；病程10～14年，發(fā)生率26%；病程大于15年發(fā)生率63%。預(yù)計到2030年美國將有2500萬，全世界有3 億患者。我國糖尿病中DR 發(fā)生率約為49%～58%。

目前，大多數(shù)糖尿病患者對DR 認(rèn)識不清，加之病情在早期發(fā)展緩慢，癥狀隱匿，自我感覺良好，因此很難自覺就診。而DR 往往就在視力尚佳的時候悄然而至，此時若進(jìn)行干預(yù)治療，是穩(wěn)定病情的最佳時期。因此，糖尿病患者自確診之日起，就應(yīng)去專業(yè)眼科醫(yī)師處定期隨診。一旦發(fā)現(xiàn)早期病變，及早治療，避免病變發(fā)展至晚期失明，造成無法彌補(bǔ)的損失。

鑒于DR的發(fā)病與多種因素有關(guān)，只有弄清DR 的發(fā)病機(jī)制，才能做到早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防。

一、發(fā)病機(jī)制

（一）視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu) 

視網(wǎng)膜毛細(xì)血管由內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、周細(xì)胞三部分組成，其中周細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞起支持作用，還具有舒縮功能，可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管局部的血流量和血管通透性，通過接觸內(nèi)皮細(xì)胞，對內(nèi)皮細(xì)胞的增殖起抑制作用。而內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接構(gòu)成了血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障（breakdown of blood-retinal barrier，BRB）。BRB 是一種自穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，控制著的視網(wǎng)膜內(nèi)的液態(tài)環(huán)境。周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的功能完整對維持視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的穩(wěn)定性具有十分重要的作用。緊密連接蛋白和黏附連接蛋白共同組成內(nèi)皮細(xì)胞間連接復(fù)合體，是構(gòu)成BRB 的分子基礎(chǔ)，對維持視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能起關(guān)鍵作用。

（二）分期 臨床上通過直接檢眼鏡可將DR 分為六期。

第一期:靜脈端毛細(xì)血管擴(kuò)張，形成微血管瘤，動靜脈屈曲形成動靜脈交叉，可以有出血。該期對視力沒有影響。

第二期:微血管瘤更加明顯，出現(xiàn)結(jié)節(jié)、出血并有硬性滲出，中央視覺受損。

第三期:出現(xiàn)棉絮狀軟性滲出，有出血和水腫。以上三期稱為背景性DR (非增殖性DR)。第四期:有生長無規(guī)律的新生毛細(xì)血管，可向玻璃體內(nèi)延伸，玻璃體內(nèi)出血。

第五期:玻璃體機(jī)化物增生，甚至血管破裂后，結(jié)締組織機(jī)化致視網(wǎng)膜玻璃體出血而失明。

第六期:增生的新生血管破裂，大量出血以及增生膜牽拉導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，造成失明。晚期還可見到活動增殖期的殘存斑痕組織。后三期稱增殖性DR。

（三）病理改變  DR 的基本病理改變是微血管病變，包括:① 周細(xì)胞選擇性的丟失；② 基底膜增厚；③ 微血管瘤的形成；④ 內(nèi)皮細(xì)胞增生；⑤ 新生血管形成。其中周細(xì)胞選擇性的丟失是最早的病理改變。

（四）血糖與DR 的關(guān)系 

目前公認(rèn)：糖代謝機(jī)制紊亂是DR 發(fā)生的重要原因，是糖尿病代謝紊亂和內(nèi)分泌系統(tǒng)與血液系統(tǒng)損害在視網(wǎng)膜上的反映。長期高血糖引起機(jī)體蛋白質(zhì)非酶糖化所形成的糖基化終產(chǎn)物大量堆積是導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞衰亡、DR 發(fā)生的主要原因。糖基化終產(chǎn)物堆積于內(nèi)皮細(xì)胞及基底膜，從而活化白細(xì)胞，后者在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的異常粘附和浸潤，可阻塞視網(wǎng)膜毛細(xì)血管。另外，活化的白細(xì)胞釋放自由基及蛋白酶損傷周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，又影響血管通透性和自我調(diào)節(jié)功能。毛細(xì)血管基底膜或基底膜蛋白的非酶糖化除了能引起本身結(jié)構(gòu)和功能改變外，還能抑制周細(xì)胞的增殖并促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的增生。此外，糖基化終產(chǎn)物還可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及活化蛋白激酶-C 參與DR 的發(fā)生。高血糖可提高組織內(nèi)甘油二脂的含量，繼而激活了蛋白激酶-C的活性。蛋白激酶-C可促進(jìn)多種細(xì)胞因子的表達(dá)（主要是血管內(nèi)皮生長因子），促進(jìn)新生血管的形成，并可使誘導(dǎo)型NO 生成增加，損傷內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞；蛋白激酶-C還可抑制鈉-鉀-ATP酶的活性。另一方面在高血糖狀態(tài)下，進(jìn)入磷酸戊糖途徑的葡萄糖增加，蛋白激酶-C 活性增加，血管舒張性前列腺素產(chǎn)物增多，這可能是引起視網(wǎng)膜血流量和血管通透性增加和視網(wǎng)膜病變發(fā)生的一種機(jī)制。

長期高血糖導(dǎo)致蛋白質(zhì)非酶糖基化，造成的結(jié)果是微血管壁的損害，基底膜增厚，通透性增加，甚至引起血管阻塞，最終導(dǎo)致DR 的發(fā)生。因此，DR 的發(fā)生與糖尿病病程、空腹血糖的高低有很大關(guān)系，即病程越長、空腹血糖控制不佳，則發(fā)生DR 的可能性就越大。已經(jīng)有多項國際大規(guī)模研究證實，良好的血糖控制可以降低DR 的發(fā)生率。

值得注意的是，血糖水平只是反映血糖控制質(zhì)量的一個瞬時指標(biāo)，而糖化血紅蛋白水平是反映長期血糖控制質(zhì)量的平均指標(biāo)。糖化血紅蛋白可反映患者檢測前2～3 月的血糖情況而不受短期血糖波動的影響。相關(guān)統(tǒng)計學(xué)分析表明糖化血紅蛋白水平是預(yù)示DR 發(fā)生、進(jìn)展或發(fā)生增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的重要指標(biāo)，糖化血紅蛋白長期偏高，也表明今后發(fā)生DR、DR 進(jìn)展或發(fā)生增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的概率越大。糖化血紅蛋白含量與紅細(xì)胞聚集速度呈正相關(guān)，糖化血紅蛋白含量越高，紅細(xì)胞聚集速度就越快，大量紅細(xì)胞快速聚集，易使微小動脈形成血栓；同時，紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白的糖化，使其對氧的親和力增大，血栓形成及氧解離速率降低，使組織缺氧，誘發(fā)一系列血管生長因子增生，打破血管生成因子，抑制因子間的動態(tài)平衡，這是DR 發(fā)生和進(jìn)展的基礎(chǔ)。

經(jīng)典理論認(rèn)為：視網(wǎng)膜暴露于高濃度的血漿葡萄糖中，周細(xì)胞內(nèi)過量葡萄糖在醛糖還原酶的作用下還原成山梨醇，進(jìn)入葡萄糖代謝的山梨醇通路。細(xì)胞內(nèi)山梨醇代謝緩慢，蓄積在細(xì)胞內(nèi)造成滲透壓升高、細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜破壞。蓄積形成滲透梯度及D-葡萄糖競爭性與肌醇載體結(jié)合，細(xì)胞內(nèi)肌醇池耗竭，而肌醇有調(diào)節(jié)鈉-鉀-ATP酶活性的作用。 因此，肌醇的耗竭，造成周細(xì)胞的鈉-鉀-ATP酶活性降低，DNA活性下降,導(dǎo)致周細(xì)胞死亡。同時血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，出現(xiàn)無結(jié)構(gòu)毛細(xì)血管，最后閉塞。此外，醛糖還原酶的激活可引起內(nèi)皮源性一氧化氮(NO)合成減少，使內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損。

早期時的糖尿病患者視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張是對全身與局部刺激的自我調(diào)節(jié)，隨著病情的發(fā)展，糖尿病患者血液中一些成分含量的增高或減低，加重視網(wǎng)膜缺血缺氧，毛細(xì)血管收縮喪失，滲透性增大，使視網(wǎng)膜發(fā)生滲出。繼續(xù)發(fā)展會造成毛細(xì)血管閉塞，形成視網(wǎng)膜無灌溉區(qū)、新生血管形成、視網(wǎng)膜及玻璃體出血機(jī)化，最終形成視網(wǎng)膜脫離。廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞喪失，出現(xiàn)無細(xì)胞結(jié)構(gòu)的毛細(xì)血管，進(jìn)一步加重血管周圍的視網(wǎng)膜缺血，而缺血本身就可能作為刺激新生血管增殖的因子，最終形成DR。其典型表現(xiàn)包括：毛細(xì)血管周細(xì)胞選擇性的丟失，微血管瘤形成，毛細(xì)血管基底膜增厚，進(jìn)而導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，毛細(xì)血管閉塞及非灌注區(qū)新生血管形成、纖維增殖。毛細(xì)血管閉塞是DR 早期微循環(huán)改變的顯著特征，是視網(wǎng)膜新生血管形成的先兆。眼底檢查可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜后極部散在微血管瘤和小點(diǎn)狀或小片狀出血，視網(wǎng)膜靜脈充盈擴(kuò)張、輕度迂曲，并可通過眼底血管熒光造影證實。隨著病情的繼續(xù)發(fā)展，除了微血管瘤和點(diǎn)片狀出血外，同時出現(xiàn)白色或黃白色滲出，病變往往波及黃斑區(qū)而影響視力。進(jìn)一步發(fā)展，視網(wǎng)膜和視乳頭上出現(xiàn)廣泛的新生血管，并有結(jié)締組織增殖，視網(wǎng)膜反復(fù)出血，棉絮狀滲出增多，嚴(yán)重?fù)p害視力。晚期或嚴(yán)重病例，可反復(fù)發(fā)生大量的玻璃體出血，出血如不能完全吸收可產(chǎn)生機(jī)化條索，與視網(wǎng)膜粘連，引起增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變，增殖條索牽拉視網(wǎng)膜引起視網(wǎng)膜脫離，最后導(dǎo)致失明。

高血糖記憶和糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān)。高血糖記憶是指在后續(xù)正常血糖內(nèi)環(huán)境過程中，引發(fā)的微血管持續(xù)、進(jìn)行性改變。就是說雖然血糖已經(jīng)被控制為正常，但糖尿病視網(wǎng)膜病變依然在發(fā)展。研究表明，在血糖持續(xù)升高達(dá)2.5 年的狗，其眼睛的組織病理學(xué)仍正常，但在后續(xù)2.5 年的正常血糖階段，則發(fā)展成嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變。提示單一良好的血糖控制不能阻斷后期視網(wǎng)膜微血管病變的進(jìn)程。糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥研究的流行病學(xué)顯示高血糖記憶在糖尿病患者中同樣可發(fā)生。這些研究表明，在糖尿病發(fā)病之初進(jìn)行血糖控制以達(dá)到最佳水平是至關(guān)重要的。有文獻(xiàn)報道，高血糖可引發(fā)線粒體過氧化，這一點(diǎn)可以解釋在后期正常血糖階段并發(fā)癥進(jìn)展的原因。

經(jīng)典的DR 發(fā)病機(jī)制不能解釋為什么糖尿病患者在臨床出現(xiàn)可辨的血管改變以前，就已出現(xiàn)許多功能性改變，如視網(wǎng)膜電生理改變，視覺對比敏感度，暗適應(yīng)異常等。正常的視覺依賴于正常的視網(wǎng)膜神經(jīng)，所以糖尿病患者失明的最終原因可解釋為神經(jīng)的變性。近年來的臨床和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者和動物模型在DR 特征性微血管發(fā)生改變以前已經(jīng)出現(xiàn)了神經(jīng)元的改變。視網(wǎng)膜具有清晰的神經(jīng)元細(xì)胞分層，主要有5 種具有完整的形態(tài)特征的神經(jīng)元。除了光感受器、雙極細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞這條直通線之外，還有水平細(xì)胞和無長突細(xì)胞構(gòu)成的橫向連接。從定義上說，視網(wǎng)膜神經(jīng)元接受信息，并分析信息，然后將這些信息通過一條清晰的通路——視神經(jīng)傳入高級中樞做進(jìn)一步處理。因此，作為導(dǎo)致視功能損害的DR，無疑破壞了這些神經(jīng)元的功能。另外，糖尿病本身可增加視網(wǎng)膜、視經(jīng)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞功能改變及氨基酸代謝異常，引起谷氨酸濃度升高，造成視網(wǎng)膜、視經(jīng)細(xì)胞繼發(fā)性損傷，加重視網(wǎng)膜、視經(jīng)細(xì)胞缺血與缺氧，故慢性視經(jīng)變性也是視力喪失的主要原因。

（五）細(xì)胞因子與DR 的關(guān)系 

DR 發(fā)生發(fā)展過程中，與細(xì)胞因子的作用關(guān)系密切。細(xì)胞因子是對細(xì)胞分化、生長、增殖及功能等具有調(diào)節(jié)作用的蛋白多肽。糖尿病患者由于血管及血液因素導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞，從而引起毛細(xì)血管擴(kuò)張微動脈瘤形成，最終發(fā)展為視網(wǎng)膜缺血缺氧。缺氧引起視網(wǎng)膜釋放大量生長因子，致使新生血管形成發(fā)生增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變。

1、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)  它是目前所知最強(qiáng)的內(nèi)皮細(xì)胞選擇性促有絲分裂因子和血管生成因子，能特異性的刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，參與新生血管的形成過程，被認(rèn)為是與增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）新生血管形成聯(lián)系最緊密的一個因子。在PDR 患者玻璃體中VEGF 明顯升高。在糖尿病早期VEGF 能選擇性的作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞之間縫隙連接和緊密連接異常，血管通透性升高，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，最終形成新生血管。

2、內(nèi)皮素（ET）  是血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）分泌的迄今所知體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)。有研究表明VEC 損傷是增加ET 釋放的一個重要機(jī)制。糖尿病患者血漿ET 水平增高，與VEC 數(shù)存在非常顯著的正相關(guān)。表明糖尿病患者血漿ET 水平增高和VEC 損傷有密切關(guān)系。VEC 損傷越重，其循環(huán)中ET 水平增高越明顯。

3、一氧化氮（NO）  動物實驗表明，NO 生成量與NO 合成酶（NOS）活性的改變是導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的原因之一。NO 含量增高多表現(xiàn)在糖尿病早期，而NO 下降則多表現(xiàn)在糖尿病晚期，表現(xiàn)為NO 從病程初期升高到代償正常再到下降的趨勢。氨基胍具有抑制NO 生成的作用，從而可以抑制實驗性DR 的發(fā)生。除上述因子外，在缺氧的情況下視網(wǎng)膜還可釋放：成纖維細(xì)胞生長因子，胰島素樣生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子-β及腫瘤壞死因子等，它們均參與DR 的發(fā)生。

（六）血小板與DR 的關(guān)系 

長期高血糖本身即可導(dǎo)致血液呈高黏、高聚、高凝狀態(tài)。糖尿病患者的血小板更易于栓塞是因為糖尿病時纖溶酶原抑制劑的水平相對較高。觀察表明糖尿病患者口服乙酰水楊酸后其發(fā)病率明顯降低。有人證明，在狗中用阿司匹林治療可以降低5 年后非細(xì)胞成分的毛細(xì)血管生成和視網(wǎng)膜大量出血的發(fā)生率。以上研究表明阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥成為當(dāng)前研究治療糖尿病微血管并發(fā)癥的新領(lǐng)域。另一實驗表明，糖尿病患者紅細(xì)胞膜鈉-鉀-ATP 酶活性下降、紅細(xì)胞膜磷脂成分的改變（膜脂質(zhì)過氧化，膜磷脂成分改變）均影響紅細(xì)胞變形能力，導(dǎo)致紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，而對DR 發(fā)生發(fā)展起作用.

（七）自由基與DR 的關(guān)系 

DR 與自由基作用的關(guān)系密切。葡萄糖及其它糖類與大分子物質(zhì)發(fā)生蛋白非酶糖化的過程中，形成脫氧葡萄糖酮醛時，其中間產(chǎn)物和葡萄糖都經(jīng)歷了自身氧化過程，此間伴隨著氧自由基和H₂O₂的生成。曾有報道稱，蛋白的非酶糖化可使自由基產(chǎn)生的速率增加50 倍。自由基可使膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生交鏈反應(yīng)，使膜通透性增高。自由基通過攻擊膜蛋白及胞內(nèi)的酶系統(tǒng)和核酸，使細(xì)胞增殖周期延長，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。由于氧化應(yīng)激的亢進(jìn)，表皮生長因子IL-8、PDGF、粘附分子等可促進(jìn)參與微血管病變的發(fā)病及與進(jìn)展的有關(guān)因素基因的表達(dá)。

（八）血脂與DR 的關(guān)系 

研究表明，血脂水平和DR 有關(guān)。最近，早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究(ET DRS)和WESDR 研究組發(fā)現(xiàn)，血總膽固醇和低密度脂蛋白與DR 患者視網(wǎng)膜硬滲嚴(yán)重程度有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，DR 進(jìn)展與血甘油三酯和低密度脂蛋白有聯(lián)系。脂代謝異常是糖尿病的獨(dú)立危險因素，在糖尿病的早期即存在較明顯的脂代謝紊亂，隨著病程的進(jìn)展，血脂紊亂愈加明顯。它可能是脂蛋白脂酶活性降低及胰島素對三酰甘油的合成與分解代謝影響不平衡的結(jié)果。糖尿病患者血脂異常的特點(diǎn)是TG增高、VLDL-C 增高、HDL-C 下降。由于長期高糖狀態(tài)和胰島素不足，各類血漿脂蛋白可發(fā)生不同程度糖化，LDL-C 與受體的親和力下降，導(dǎo)致LDL- C 清除減慢，使TG和LDL-C 的水平增高，促進(jìn)脂質(zhì)在微血管壁的沉積和滲漏，加重視網(wǎng)膜的滲出和水腫，而導(dǎo)致DR 及糖尿病性黃斑病變的發(fā)生和發(fā)展。血漿LDL-C 水平升高者發(fā)展為有臨床意義的黃斑水腫的風(fēng)險增倍，TG 與HDL 之比增高者黃斑水腫的風(fēng)險增大4倍。脂類和黃斑水腫的滲出物之間的關(guān)系在生物學(xué)上是可能的，因為脂類水平增高與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，后者似乎在DR 的致病機(jī)制中起了重要作用，特別是在血-視網(wǎng)膜屏障破壞時。但另外幾項研究卻報道了相反的結(jié)果。Slnav 等報道血總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白與增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）相關(guān)聯(lián)，與血甘油三酯無關(guān)聯(lián)。Marshall 等也發(fā)現(xiàn)膽固醇在1 型糖尿病患者與 DR的發(fā)生和進(jìn)展無關(guān)聯(lián)。Weber 等報道在兒童1 型糖尿病血甘油三酯與視網(wǎng)膜病變有相關(guān)性，而膽固醇沒有這種關(guān)聯(lián)，然而有些研究顯示高密度脂蛋白是兒童1 型DR 進(jìn)展的最重要危險因素。

（九）血壓與與DR 的關(guān)系 

DR 與血壓控制不佳呈正相關(guān)，長期血壓控制不佳是導(dǎo)致DR 的一個因素。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生高血壓的比率要高出 0.5～2 倍，糖尿病、高血壓對心、腦、腎損害程度遠(yuǎn)大于單純原發(fā)性高血壓或單純糖尿病患者。糖尿病合并高血壓的患者不僅存在小血管病變，同時還有大血管病變，極易發(fā)生心腦血管疾病，并可加速腎臟病變和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展。高血壓患者由于血壓長期持續(xù)性升高，可引起視網(wǎng)膜的一些病理改變，早期視網(wǎng)膜小動脈痙攣，持續(xù)痙攣則可發(fā)展為動脈硬化，如果病情發(fā)展，血壓急劇增高，可出現(xiàn)視網(wǎng)膜水腫、出血和滲出，進(jìn)一步發(fā)展顱內(nèi)壓增高可合并視乳頭水腫。及早控制血糖、血壓和血脂是防止和降低DR 發(fā)生率的關(guān)鍵。

（十）吸煙與DR 的關(guān)系 

DR 與吸煙的關(guān)系密切。香煙在燃燒時，可釋放出4000 種以上的成分，主要成分為尼古丁、焦油、多環(huán)芳烴和一氧化碳等。煙霧中還含有多種重金屬和有害礦物質(zhì)，如鋁、鉛、汞等。尼古丁和一些血管活性物質(zhì)可使血管收縮，導(dǎo)致眼部組織缺血缺氧。尼古丁和一氧化碳可使血液黏度改變，使血小板聚集性升高，易于血栓形成，可引起眼部血管病變。吸煙可導(dǎo)致脈絡(luò)膜血流發(fā)生改變和視網(wǎng)膜動脈硬化，使視網(wǎng)膜發(fā)生缺血。

二、治療

（一）合理地控制血糖 

合理有效控制血糖能延緩DR、腎病及神經(jīng)病變的發(fā)生和進(jìn)展。UKPDS 對新診斷的2 型糖尿病強(qiáng)化血糖控制可使微血管并發(fā)癥風(fēng)險下降25%。值得注意的是：動物實驗表明，高濃度胰島素可能通過刺激Müller 細(xì)胞編碼VEGF 基因的轉(zhuǎn)錄,增強(qiáng)VEGF 蛋白的表達(dá)，從而加速DR 病變的新生血管形成。在應(yīng)用胰島素的早期，胰島素可能通過激活視網(wǎng)膜周細(xì)胞的鉀通道，使細(xì)胞膜出現(xiàn)去極化，引起周細(xì)胞收縮、血流減少，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，并使毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，促進(jìn)DR 進(jìn)展，所以臨床胰島素的使用需要慎重。

（二）醛糖還原酶抑制劑(a1doser eductase inhibitor, ARI) 

糖尿病高血糖時，糖代謝的多元醇(山梨醇)通路被活化，葡萄糖經(jīng)此通路生成過多的山梨醇。通過抑制多元醇代謝途徑中關(guān)鍵酶醛糖還原酶來改善多元醇代謝途徑的平衡。在糖尿病大鼠中，ARI 阻止視網(wǎng)膜血管壁補(bǔ)體的早期活化，降低補(bǔ)體抑制劑的水平以及稍后的血管外膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，無細(xì)胞毛細(xì)血管的發(fā)育。高血糖下進(jìn)行器官培養(yǎng)，大鼠和人視網(wǎng)膜山梨醇生成增加。醛糖還原酶活性過度可能是人DR 的發(fā)病機(jī)制之一。給予半乳糖飼養(yǎng)的狗，停用半乳糖使血糖恢復(fù)正常，使用ARI 可能延緩糖尿病狗視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和進(jìn)展。

（三）生長因子抑制劑 

有4種不同作用途徑的VEGF 抑制劑，分別為VEGF 受體嵌合蛋白、VEGF 中和抗體、反義寡聚脫氧核昔酸和選擇性VEGF 受體激酶抑制劑，第4種可能為較有前途的抑制劑。另外，轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta,TGFβ)在DR 中的作用也值得注意。一般認(rèn)為，TGFβ 為抗血管增殖因子。將視網(wǎng)膜周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞體外共同培養(yǎng)時，周細(xì)胞分泌的TGFβ 可抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長。推測DR 時周細(xì)胞減少，TGFβ 隨之減少，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞無限制地增殖，從而新生血管形成。TGFβ 以無活性形式分泌，通過蛋白酶如纖溶酶的作用后釋放活性的TGFβ。在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病(PDR)患者的玻璃體中發(fā)現(xiàn)，總的TGFβ 水平不變，而活性型的TGFβ 水平顯著減低，與α₂ 抗纖溶酶(TGFβ 活性的抑制物)的水平呈高度負(fù)相關(guān)。推測DR 時視網(wǎng)膜微血管通透性增加，從而視網(wǎng)膜組織中的α₂ 抗纖溶酶濃度增加，活化TGFβ 減少，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用減弱，新生血管形成。

（四）蛋白質(zhì)非酶糖基化抑制劑 

氨基胍嘧啶(Aminoguanidine,AG)是一種非酶糖基化抑制劑，可阻止AGEs 形成及隨后的蛋白交聯(lián)，清除自由基，防止脂質(zhì)氧化，對氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡有抑制作用, AG 作為AGEs 特異性抑制劑，有可能成為治療DR 的藥物。目前國外正進(jìn)行臨床實驗，來驗證AG 對糖尿病慢性并發(fā)癥的作用。

（五）自由基清除劑 

自由基清除劑如維生素E 和SOD可減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞。盡管自由基清除劑有上述作用，但它對AGEs ,微血管瘤的形成及毛細(xì)血管閉塞無明顯作用，因此，自由基清除劑對DR 具有保護(hù)作用，而其治療作用有限。

（六）激光治療 

對于DR 來說藥物治療一般只針對早期的DR 患者，一旦患者出現(xiàn)滲出、出血、微動脈瘤以及新生血管的時候要考慮激光光凝治療。而且激光光凝治療對于有DR 的糖尿病患者來說臨床效果還是比較好的。但應(yīng)當(dāng)指出的是激光光凝治療并不是對所有的DR患者都有效，如果使用不當(dāng)，也有可能帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，加速病情發(fā)展；另外即使正確的光凝治療本身也是一種病理過程，也會對視力、視野以及暗適應(yīng)造成一定的傷害。因此對DR 患者進(jìn)行激光光凝治療以前要權(quán)衡以下3個方面的因素:① 不做激光光凝治療DR 所造成視力喪失的危害性；② 激光光凝治療能獲得的效果；③ 激光光凝治療本身帶來的不良反應(yīng)。這里需要說明的是DR 的是激光光凝治療最常用的是氫激光和氫激光。對黃斑光凝時，適宜選用純綠光，以減少黃斑區(qū)黃色素的損傷；對于視網(wǎng)膜嚴(yán)重水腫、有白內(nèi)障以及玻璃體混濁的眼，可選用穿透力較強(qiáng)的氫紅、黃激光或810 nm的紅外二極管激光。

（七）玻璃體手術(shù)治療 

增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者致盲的主要原因，糖尿病視網(wǎng)膜病變的黃斑水腫，早期的增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變應(yīng)進(jìn)行激光光凝治療，但對于嚴(yán)重的增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變則需進(jìn)行玻璃體手術(shù)治療。

嚴(yán)重的增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床特征有:① 新生血管和纖維組織增生；② 不完全的玻璃體后脫離；③ 視網(wǎng)膜牽拉。玻璃體切割手術(shù)能夠切除混濁的玻璃體，切除玻璃體內(nèi)前后方向牽拉視網(wǎng)膜的纖維索條，剝除引起玻璃體積血的視網(wǎng)膜前纖維血管膜。常見的手術(shù)指征有:① 嚴(yán)重的不吸收的玻璃體積血；② 牽拉性視網(wǎng)膜脫離合并早期黃斑牽拉；③ 混合性視網(wǎng)膜脫離；④ 致密的視網(wǎng)膜前出血和黃斑前纖維膜；⑤嚴(yán)重進(jìn)行性視網(wǎng)膜纖維血管增生；⑥玻璃體積血合并早期虹膜新生血管；⑦ 白內(nèi)障合并玻璃體積血；⑧ 溶血性青光眼。由于玻璃體切割手術(shù)要求的儀器設(shè)備高，對術(shù)者的手術(shù)技巧要求也非常高，因此該方法還沒能普遍的應(yīng)用，但是治療嚴(yán)重的增生性視網(wǎng)膜病變的一個發(fā)展方向。

總之，糖尿病視網(wǎng)膜病變是嚴(yán)重威脅視力的疾病，一定要做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，對各種治療方法綜合應(yīng)用才能起到應(yīng)有的效果。