亞臨床心房顫動與隱源性卒中

賀嘉 方丕華

作者單位：100037 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 心血管疾病國家重點實驗室 阜外醫(yī)院心律失常中心

通訊作者：方丕華，電子信箱：fangpihua@hotmail.com

【關鍵詞】亞臨床心房顫動；隱源性卒中；高心房率事件

Subclinical atrial fibrillation andcryptogenic stroke

【Key words】Subclinicalatrial fibrillation；Cryptogenic stroke；Atrial high rate events

20世紀70年代末,Framingham心臟研究的分析結果即證實心房顫動(atrialfibrillation,AF)增加卒中風險,對于無風濕性心臟病的AF和合并風濕性心臟病的AF,卒中風險分別增加5倍和17倍[1]。根據危險評分指導口服抗凝藥預防AF相關卒中風險已成為歐美主要AF指南[2, 3]的共識。亞臨床AF(subclinical AF或asymptomaticAF,silent AF)通常指無任何典型臨床癥狀的AF,在臨床研究中將心臟植入器械記錄到的高心房率事件(atrialhigh rate events,AHREs)認為是亞臨床AF的一種形式。盡管目前已有先進的檢查技術用于卒中的病因診斷,但約有1/3的缺血性卒中患者仍不能明確病因,臨床上稱之為隱源性卒中(cryptogenicstroke)。對于亞臨床AF和隱源性卒中,目前許多回答有待解答:亞臨床AF是否是卒中發(fā)生的獨立危險因素?發(fā)生卒中風險是否與其負荷有關?隱源性卒中是否一定是卒中發(fā)生后所監(jiān)測到的AF所致?亞臨床AF應如何進行抗凝治療?本文將對以上問題進行綜述。

1 臨床研究如何定義亞臨床AF?

亞臨床AF不等同于AF無癥狀狀態(tài)。AF的臨床表現差異很大,可表現為心悸、胸悶、氣短,心電圖檢查發(fā)現AF可稱為臨床癥狀性AF。而無或幾乎無任何典型臨床癥狀的AF則稱為亞臨床AF,其中一部分因體檢或其他原因就醫(yī)行心電圖檢查而發(fā)現,另一部分直到AF相關并發(fā)癥如卒中出現后才被發(fā)現,甚至在卒中發(fā)生后仍未能及時發(fā)現。據估計約有多達1/3的AF患者為亞臨床AF[4]。AF發(fā)作無癥狀狀態(tài)遠多于有癥狀狀態(tài)[5],因而AF無癥狀狀態(tài)并不等同于亞臨床AF。在人群中亞臨床AF的比例為1%,65歲以上人群這一比例增加到1.4%。而存在其他危險因素如年齡75歲以上或心力衰竭時比例更高[6]。

在臨床研究中,因為亞臨床AF無臨床癥狀的特殊性,通常使用心臟植入器械的心房電極導管記錄心房律的頻率和持續(xù)時間,當其超過一定閾值時,例如記錄到頻率大于220次/min超過5 min,提示發(fā)生房性心律失常,定義為AHREs,通常臨床研究中將其定義為亞臨床AF。目前最重要的4個臨床研究均納入通過心臟植入器械進行持續(xù)心電監(jiān)測的患者[7, 8, 9, 10]。由于植入器械通過心房電極導管記錄心電信號,AHREs理論上包括房性心動過速、心房撲動及AF等所有房性心律失常類型。此外,AHREs還存在一定的假陽性(過度感知R波和T波的遠場電位,將竇性心律誤認為是房性心律失常)和假陰性(持續(xù)時間過短未能被感知到),因此與現實中的亞臨床AF可能存在一定差異[11]。

2 亞臨床AF是否是卒中發(fā)生的獨立危險因素?

MOST研究中納入312例因竇房結功能不全植入起搏器的患者,定義房性心率大于220次/min超過10次為1次AHRE,隨訪27個月發(fā)現伴AHREs患者總死亡、卒中事件和AF發(fā)生風險分別為無AHREs患者的2.48、2.79和5.93倍[8]。ASSERT研究納入2 580例植入心臟器械的年齡>65歲的老年高血壓患者,既往無心房撲動或AF且未服用口服抗凝藥。結果發(fā)現,10.1%的患者在試驗開始的前3個月發(fā)生AHREs。隨訪2.5年,記錄到伴AHREs患者最終診斷為房性心律失常的比例是無AHREs患者的5.56倍,亞臨床AF患者發(fā)生卒中或血栓栓塞事件的比例(4.2%)是無亞臨床AF患者(1.69%)的2.49倍[7]。此外,最近一項研究表明,AHREs還可增加CT檢查發(fā)現的無癥狀腦缺血性病變的發(fā)生率[12]。

ASSERT研究進一步分析顯示,在發(fā)生卒中或血栓栓塞事件的51例患者中,有26例(51%)有過亞臨床AF,其中18例(35%)發(fā)生在事件前,然而只有4例(8%)過去發(fā)生事件前30 d記錄到亞臨床AF發(fā)生,只有1例發(fā)生事件時正發(fā)生亞臨床AF,而其他14例亞臨床AF發(fā)生在事件前的中位時間為339 d。并且,大部分亞臨床AF持續(xù)時間遠 < 48h。這個分析結果進一步提示了亞臨床AF可能只是卒中發(fā)生的一個危險因素,而并非直接因果關系,或者即使有因果關系也是通過了比長程持續(xù)性AF更為復雜的間接的機制,因為對于長程持續(xù)性AF,經歷24~48 h后導致心房靜止和血栓形成,血栓事件風險才顯著增加[13]。有理由推測,亞臨床AF只是臨床癥狀性AF的前期階段,而真正引起卒中的是后者;亞臨床AF只是卒中發(fā)生的危險因素而非直接因果關系;亞臨床AF和卒中可能都是某種病理狀態(tài)如炎癥反應的結果[14]。

3 亞臨床AF發(fā)生卒中風險是否與其負荷有關?

最新發(fā)表的對于因禁忌證或其他原因未抗凝的不同類型AF卒中風險的研究結果表明,陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性AF患者的年卒中發(fā)生率分別為2.1%、3.0%和4.2%,多因素分析顯示,AF類型是僅次于既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transientischemic attack,TIA)的預測因子。AF類型成為卒中重要預測因子的主要原因是隨AF的疾病自然演進,心房結構和功能的改變也日趨明顯。如果認為亞臨床AF是AF前期階段,其對心房結構和功能改變的影響將更小,從這個角度而言,其是否足以增加AF風險尚不可知[15]。退一步而言,我們可以提出這樣的疑問,卒中風險是否與亞臨床AF負荷有關?

TRENDS研究納入2686例心臟植入器械的患者,并且這些患者至少有一項AF卒中危險因素,根據記錄到的房性心動過速/AF在過去30 d任意1天中最長發(fā)生時間為0、 < 5.5h和>5.5 h分為零負荷、低負荷和高負荷。隨訪2.2年,年化卒中發(fā)生率分別為1.1%、1.1%和2.4%,與零負荷相比,調整后的風險比例分別為0.98和2.20[9]。Capucci等[10]的研究對725例已診斷為AF并植入雙腔起搏器的患者進行22個月隨訪,監(jiān)測到AF持續(xù)時間>1 d的患者卒中發(fā)生率是無AF持續(xù)時間>1 d患者的3.1倍。Shanmugam等[16]的研究對心臟再同步化治療的560例心力衰竭患者進行370 d隨訪,記錄到平均24 h中AHREs負荷>3.8 h的患者發(fā)生血栓并發(fā)癥的風險是其他患者的9倍。以上研究均提示,亞臨床AF負荷與卒中風險存在相關性。

4 隱源性卒中是否一定是卒中發(fā)生后所監(jiān)測到的AF所致?

觀察性研究表明,在卒中或TIA后進行延長心電監(jiān)測可發(fā)現大約10%的患者有AF發(fā)作,但因這些研究大多未設立對照,并不能確定與常規(guī)監(jiān)測組相比是否能提高檢出率[17]。2014年發(fā)表的CRYSTALAF研究[18]和EMBRACE研究[19]通過設計對照組回答了這一問題。這兩項研究納入無AF病史的近期發(fā)生卒中或TIA的患者,CRYSTALAF研究的試驗組安裝皮下植入型事件記錄儀并進行6個月的監(jiān)測,EMBRACE研究的試驗組使用體外事件記錄儀進行3個月的監(jiān)測,均設立常規(guī)監(jiān)測組為對照。CRYSTALAF研究結果表明,試驗組AF檢出率為8.9%而對照組僅為1.4%,EMBRACE研究結果與之類似,試驗組AF檢出率為16.1%而對照組僅為3.2%。這兩項研究雖然證實了延長卒中或TIA后的心電監(jiān)測可顯著提高AF的檢出率,但要說AF是隱源性卒中的原因仍缺乏足夠的證據。卒中后炎癥反應和自主神經功能變化都可能是AF發(fā)生的誘因,因此在卒中后監(jiān)測到的AF到底是卒中的原因還是結果仍需進一步研究證實[20]。

在CRYSTAL AF研究中,即使將監(jiān)測時間延長至3年,AF的檢出率仍只接近約1/3[18]。這表明隱源性卒中后AF所占比例可能并不大,因此,對隱源性卒中其他病因的探尋可能更有意義,與其無限期延長對AF的監(jiān)測時間,對于心原性卒中其他診斷方法的合理應用可能更重要。如超聲心動尤其是經食管超聲心動對于發(fā)現卵圓孔未閉和心原性血栓的意義很大,如果在左心耳發(fā)現血栓,即使未能監(jiān)測到AF,也可基本明確病因并且是抗凝治療的指征[21]。

5 亞臨床AF的抗凝治療是否有證據?

對于監(jiān)測AHREs用于AF的診斷和指導治療目前均暫未寫入歐美AF指南[2, 3]。目前該類患者抗凝治療主要根據其危險因素和醫(yī)生經驗決定,一項對植入器械無癥狀AF發(fā)生率和抗凝藥物服用率的觀察性研究顯示,植入器械的無癥狀AF年發(fā)生率高達37%,而且其中77%的患者為卒中高?；颊?CHADS2評分>2分),然而使用抗凝治療的只占新發(fā)現無癥狀AF的58.3%,即使是卒中高危患者該比例也僅為61.3%[22]。指南暫未明確對AHREs進行抗凝治療的主要原因是暫缺乏前瞻性隨機研究。目前唯一1項IMPACT研究[23]比較了植入器械記錄的AHREs指導下的抗凝治療和臨床隨訪中發(fā)現臨床AF/心房撲動后進行常規(guī)抗凝治療,該研究因試驗組與對照組相比無明顯臨床獲益而提前終止。最近又有另一項研究已進入設計階段,用于比較新型口服抗凝藥阿哌沙班和阿司匹林減少起搏器監(jiān)測到的亞臨床AF患者卒中和系統(tǒng)性栓塞發(fā)生風險[24]。

6 小結與展望

雖然目前對于亞臨床AF的本質,以及與卒中的因果關系都尚存疑問。根據已有臨床研究,目前已明確的是亞臨床AF患者卒中風險增加。而且,最近的一項研究表明,AHREs可增加心血管死亡和因卒中所致死亡風險[25]。因此,對于隱源性卒中,延長卒中或TIA后的心電監(jiān)測以顯著提高AF的檢出率變得十分重要,但結合其他診斷方法綜合分析可能更有臨床意義。目前尚缺乏通過監(jiān)測AHREs發(fā)現的亞臨床AF患者抗凝治療的證據,我們期待植入器械發(fā)現的和隱源性卒中后事件記錄器監(jiān)測發(fā)現的亞臨床AF抗凝治療的前瞻性隨機研究結果,尤其是亞臨床AF高負荷患者抗凝治療能否獲得陽性結果,以指導臨床實踐。

本文來源：賀嘉, 方丕華. 亞臨床心房顫動與隱源性卒中[J]. 中國心血管雜志, 2015,20(4): 310-312.

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