【原】一滴血真的能查出腫瘤嗎？--兼論腫瘤標志物有什么臨床應用價值？（上）

呼吸科的故事 2021-12-22

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近期，屢屢有報道說“一滴血檢測腫瘤”，很多老百姓因此非常關心，紛紛來醫(yī)院咨詢相關情況，那么驗血真的有那么神奇的功能嗎？大家先別急，我將通過肺癌標志物給大家先介紹一下腫瘤標志物的臨床應用。

肺癌已經成為我國每年患病人數(shù)和死亡人數(shù)最多的腫瘤，關于肺癌的早期篩查和診斷起來越受到人們的關注。腫瘤標志物是1978年Herberman在美國國立癌癥研究院召開的人類免疫及腫瘤免疫診斷會上提出的，1979年在英國第七屆腫瘤發(fā)生生物學和醫(yī)學會議上作為專用術語被大家公認。三十余年來，腫瘤標志物的研究逐漸形成了一門獨立的學科分支。

腫瘤標志物，是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞生物合成、釋放或是機體對腫瘤細胞反應而產生的一類物質，這些物質可存在于腫瘤細胞和組織中，也可進入血液和其他體液。當腫瘤發(fā)生發(fā)展時，這些物質明顯異常，可以利用生物化學、免疫和分子生物學等技術對其進行定性或定量檢測。腫瘤標志物的血清水平一般與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、消退、復發(fā)等具有良好的相關性，因此測定血清腫瘤標志物水平，可以獲得有關惡性腫瘤的診斷、療效及預后等方面的信息。

肺癌常用的抗原標志物有以下幾個，癌胚抗原（CEA)、神經特異性烯醇化酶（NSE)、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1)和鱗癌相關抗原（SCC)、胃泌素肽前體（Pro-GRP)，這些腫瘤標志物在肺癌的高危人群篩查、鑒別診斷、臨床療效監(jiān)測等方面均具有一定的價值。筆者作為呼吸科醫(yī)生，將針對肺癌腫瘤標志物結合文獻閱讀來談談腫標的臨床應用。

附表1 肺癌常用腫瘤標志物正常值及臨床應用

一、高危人群的篩查

早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是腫瘤診治的重要原則。一般認為，利用現(xiàn)代生物物理技術如胸部CT檢查可發(fā)現(xiàn)直徑0.5cm的腫瘤，而腫瘤生長到2~3mm是即可用免疫學診斷方法測出。腫瘤標志物檢測是發(fā)現(xiàn)無癥狀患者的重要線索，可作為腫瘤的輔助診斷工具。但目前肺癌的篩查中腫瘤標志物的地位尚不確定。體檢時很多人關心的一個話題，某個腫瘤指標高是不是意味我們就一定患癌？當然不是，這里涉及一些數(shù)學知識，會經常在判斷些標志物的價值，例如敏感性和特異性。

所謂敏感性是指這個指標在確診腫瘤的病人大于正常值的比例，舉個例子，有100個肺癌的患者癌胚抗原>5ug/ml的人數(shù)有70個，我們可以算出敏感性為70%；特異性則指在非腫瘤患者中，腫瘤標志物在正常范圍人數(shù)的比例，例如有1000個非腫瘤患者中，960個患者的腫瘤標志物正常，則我們說特異性96%。我們當然希望腫瘤標志物敏感性和特異性都越高越好，這樣如果這個數(shù)值高于界值我們就很有把握說患者是有腫瘤，而低于界值就有把握排除。但是我們都知道我們目前還沒有哪一個指標能做到敏感性和特異性均100%，因此就出現(xiàn)了有些時候腫瘤標志物正常但卻患有腫瘤，而有些時候血腫瘤標志物輕度增高卻找來找去也找不到腫瘤的情況。根據(jù)國內外的研究，CEA的敏感性只有33~47%，但特異性高達89%~92%；CRYFRA21-1的敏感性47%~57%，特異性為91%；SCC敏感性為29~49%，特異性為90%~96%。因此即使肺癌的腫瘤標志物正常，也并不意味著沒有患癌，但如果數(shù)值增高通常要重視，即使經檢查沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤也要定期復查。

下面的條注是理想的腫瘤標志物狀態(tài)，異常和正常狀態(tài)涇渭分明；上面的條注則是現(xiàn)實狀態(tài)，即部分正常人群腫標可以增高。

二、腫瘤的鑒別診斷

在臨床已獲得足夠證據(jù)證明患者可能患某臟器腫瘤后，腫瘤標志物往往能提供有用的信息幫助區(qū)分腫瘤類型。向大家介紹胃泌素肽前體，肺癌主要有三個病理類型，腺癌最多見，目前已占到50%，鱗癌約有20~30%，小細胞癌約占10~15%，其他還有一些神經內分泌大細胞癌之類。小細胞癌特異的腫瘤標志物以NSE和胃泌素肽前體為主，特別是后者。有文獻報道胃泌素肽前體在小細胞癌的均值為892.7pg/ml,遠遠高于其他類型肺癌。因此胃泌素肽前體如果從敏感性和特異性來講均是目前最高的肺小細胞癌的標志物。

胃泌素肽前體在小細胞肺癌中升高程度明顯高于其他類型肺癌

與胃泌素肽前體相反，鱗癌相關抗原（SCC)在小細胞肺癌中正常，因此有文獻總結出鑒別SCLC與NSCLC的流程，將SCC<1.5ng/ml和胃泌素肽前體>100pg/ml或者NSE>35ng/ml區(qū)分SCLC和NSCLC。

SCLC和NSCLC病理類型判斷步驟

三、臨床分期

血清腫瘤標志物升高的水平與腫瘤的大小和分化程度有關，其定量檢測有助于輔助診斷臨床分期。胃泌素肽前體與小細胞癌的分期密切相關，廣泛期的SCLC通常遠高于局限期SCLC。在鱗癌分期中，如果簡單分為可手術（I期+II期+IIIA期）和不可手術（IIIB期+IV期）兩類，可以發(fā)現(xiàn)前者患者中CEA和CYFRA21-1水平（分別是2.1ug/L和4.63ug/L)要顯著低于后者(3ug/L和6.5ug/L)。在晚期非小細胞肺癌患者中，隨者轉移臟器的增加，CEA數(shù)值也會相應增加。

四、腫瘤的復發(fā)監(jiān)測和預后判斷

腫瘤標志物的動態(tài)監(jiān)測有助于判斷腫瘤是否復發(fā)。對于治療后如果腫瘤指標再度增高多提示腫瘤復發(fā)。

肺癌腫瘤標志物水平的高低也與肺癌預后密切相關。例如，同樣是I期手術治療的非小細胞肺癌患者，如果手術前后CEA均高于5ug/L的患者（簡稱HH組）預后要差于術前CEA正常組（N組）和術前增高術后正常組（HN組）；即使根據(jù)不同的病理類型再細分成鱗癌和腺癌或者是根據(jù)腫瘤大小不同，也同樣有類似的預后差別的規(guī)律。還有一項針對II期肺癌的預后同樣發(fā)現(xiàn)，如果術前CEA水平大于5ug/L患者組預后在顯著劣于小于5ug/L組。