精索靜脈曲張 (varicocele，VC) 是指精索的靜脈回流受阻引起血液淤滯，導(dǎo)致蔓狀靜脈叢伸長、擴(kuò)張和迂曲。VC 為導(dǎo)致男性不育的最常見原兇，在普通人群中的發(fā)病率約為 15%，而在不育男性中的發(fā)病率可高達(dá) 40%。

近年來，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 VC 早在兒童或青少年即可發(fā)生，發(fā)病率亦很高，國外統(tǒng)計約為 4.1%，而國內(nèi)報道的發(fā)生率為 5.7%，并且隨年齡增長而升高。VC 呈進(jìn)展性，可導(dǎo)致睪丸發(fā)育障礙，進(jìn)而影響精子生成、精液質(zhì)量，最終導(dǎo)致不育，早期診斷并給予及時治療可有效的逆轉(zhuǎn)這一過程。因此，人們對青少年 VC 的治療愈發(fā)重視。本文就近幾年對 VC 的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

一、解剖與病因

睪丸的血供來白睪丸動脈、輸精管動脈以及提睪肌動脈。睪丸及附睪靜脈匯集形成蔓狀靜脈叢，大部分經(jīng)腹股溝管上行，于腹環(huán)處匯合成一條，稱為精索內(nèi)靜脈。左側(cè)精索內(nèi)靜脈于第一腰椎下緣呈直角匯入左腎靜脈，而右側(cè)則平第二腰椎以銳角匯入下腔靜脈。

VC 約 90% 發(fā)生于左側(cè)，雙側(cè)者不足 20%，而單純右側(cè)者更為少見。左側(cè)發(fā)病率甚高與左睪丸靜脈獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)密不可分。

第一，先天性靜脈瓣缺如及關(guān)閉不全使靜脈回流壓力增高，被認(rèn)為是導(dǎo)致 VC 的主要原因，但尸檢亦發(fā)現(xiàn)，許多正常的睪丸靜脈亦無瓣膜；

第二，左精索內(nèi)靜脈較有側(cè)長約 8cm 且呈直角注入左腎靜脈，故血流阻力有所增加，然而這一解剖結(jié)構(gòu)普遍存在，但不是所有人均患病，故并非是唯一致病原因；

第三，鉗夾現(xiàn)象 (nutcracker phenomenon)，左腎靜脈走行于腹主動脈與腸系膜上動脈之間，易受擠壓（近端鉗夾現(xiàn)象），左髂總靜脈受左髂總動脈壓迫，使左精索靜脈回流受阻（遠(yuǎn)端鉗夾現(xiàn)象）。

總之，日前認(rèn)為 VC 的發(fā)生受多種解剖因素的影響，尚無明確的單一致病因素。

二、VC 與男性不育

早在古希臘時期，Celsus 就指出 VC 影響睪丸發(fā)育。世界衛(wèi)生組織 (WHO) 更將 VC 列為導(dǎo)致男性不育的首要原因，約 35% 的原發(fā)性不育者患有 VC，而在繼發(fā)性不育者中這一比例更高達(dá) 75%。

VC 導(dǎo)致男性不育的具體機(jī)制尚未明確。近年來，隨著研究的不斷深入，認(rèn)為內(nèi)分泌紊亂、睪丸溫度過高、缺氧、氧化應(yīng)激、循環(huán)毒素淤積、遺傳紊亂及自身免疫等可導(dǎo)致生殖細(xì)胞增殖能力下降與凋亡，最終導(dǎo)致不育，而其中又以氧化應(yīng)激為主要致病因素。

1．VC 所致的后遺癥

(1) 睪丸發(fā)育不良睪丸發(fā)育不良是 VC 對青春期患者睪丸產(chǎn)生的最顯著的影響。正常兒童兩側(cè)睪丸容積相差不應(yīng)超過 2 ml，考慮到青春期睪丸受性成熟影響個體差異較大，一般以有側(cè)睪丸容積作為正常對照。

WHO 通過大樣本多中心研究已證實 VC 患側(cè)的睪丸容積減少，Mo ri 等進(jìn)一步研究了不同程度 VC 與睪丸發(fā)育不良的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Ⅱ度及Ⅲ度患兒左側(cè)睪丸容積減少的發(fā)生率明顯高于正常兒童，就Ⅱ度及Ⅲ度而言，發(fā)生率無明顯差異，提示睪丸發(fā)育不良與 VC 程度無明顯關(guān)系。

(2) 精子發(fā)生受損  在成年患者中，精子發(fā)生受損主要表現(xiàn)為精子濃度及能動性降低，病態(tài)精子增多。通過對手術(shù)前后的睪丸組織進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，VC 患者一系列組織學(xué)改變主要引起生殖細(xì)胞成熟障礙，包括生精上皮脫落、Leydig 細(xì)胞增殖、生精小管基底膜增厚、管腔狹窄以及間質(zhì)纖維化等。

Iafrate 等發(fā)現(xiàn)，在 VC 患者的靜脈中，纖維結(jié)締組織漸多，而滋養(yǎng)血管漸少，甚至缺如。上述改變病程初期往往僅局限于左側(cè)睪丸，隨著病情的進(jìn)展，最終亦累及右側(cè)睪丸，因此建議盡早治療。

2．可能的病理機(jī)制

(1)氧化應(yīng)激精子發(fā)生過程中，高度活躍的細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧族 (R()S) 以及活性氮族(RNS)。在抗氧化物（如超氧化物歧化酶 SOD、維生素 E 等）的作用下，兩者保持動態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)，患有 VC 的男性不育患者其靜脈內(nèi) ROS 及 RNS 濃度升高，而抗氧化物濃度下降，兩者的失平衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激(OS)，進(jìn)而損傷精子及睪丸組織。

4 醛基 2 羥基壬烯 (4-HNE) 是睪丸組織細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化的主要產(chǎn)物，Shiraishi 等通過比較 VC 手術(shù)前后 4 HNE 的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)術(shù)后 4 HNE 的表達(dá)明顯下降，認(rèn)為睪丸組織氧化應(yīng)激水平較高者應(yīng)考慮手術(shù)治療。輔酶 Q10 是常見的抗氧化物，F(xiàn)esta 等通過給予 VC 患者口服輔酶 Q10 治療，提出了抗氧化劑治療的可行性。

(2)睪丸缺氧  近年來研究發(fā)現(xiàn)，VC 致使靜脈回流淤滯、靜水壓升高，進(jìn)而使睪丸局部缺氧，最終損傷睪丸組織。伴隨著缺氧的發(fā)生，睪丸組織亦會上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 等活性因子的表達(dá)，通過促進(jìn)新生血管形成以代償組織缺氧。

近年來對低氧誘導(dǎo)因子 -la(HIF-la)的研究較廣泛，組織缺氧時，HIF-la 表達(dá)增多，促進(jìn)血管壁重塑、新生血管形成以代償組織缺氧。另外，Minutoli 等研究發(fā)現(xiàn)，組織低灌注時，多聚脫氧核苷酸 (PDRN) 可與 A2A 受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn) VFGF 生成。進(jìn)一步對 ELV 小鼠研究發(fā)現(xiàn)，外源性應(yīng)用 PDRN 亦能有效地降低 VC 所致的睪丸損傷。

(3) 睪丸溫度升高  陰囊及睪丸溫度升高為公認(rèn)的最有可能導(dǎo)致睪丸功能障礙的原兇。正常情況下，睪丸溫度為 35℃～36℃，低于體溫 1℃～2℃，而 VC 通過靜脈擴(kuò)張使陰囊溫度平均升高 2.6℃，過高的陰囊溫度使生殖細(xì)胞增殖、功能受損，進(jìn)而影響生育。

Kanter 等通過小鼠研究發(fā)現(xiàn)，陰囊溫度過高時，增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)下降，末端脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的原位缺口末端標(biāo)記活性增高，Sertoli 細(xì)胞及精子細(xì)胞線粒體退化、光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹，進(jìn)而影響精子發(fā)生。另外 Chan 等指出，陰囊溫度升高時，熱休克蛋白 (HSP)70、90 表達(dá)上調(diào)，并且與 os 密切相關(guān)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

三、診斷

1．體格檢查

通常情況下，青少年 VC 是無癥狀的，偶兇陰囊墜脹、睪丸不適就診，故診斷多依賴于常規(guī)查體。檢查時，受試者應(yīng)位于溫暖的室內(nèi)，分別取站立位及仰臥位以觀察癥狀變化情況。日前通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：I 級（輕度），觸診不明顯，但 Valsalva 試驗可出現(xiàn)；Ⅱ級（中度），外觀無明顯異常，觸診捫及擴(kuò)張的靜脈；Ⅲ級（重度），曲張靜脈如成團(tuán)蚯蚓，觸診及視診均極明顯。

原發(fā)性 VC 者，站立位時癥狀明顯，仰臥位后癥狀可消失，而對于繼發(fā)性 VC 者，改變體位后癥狀無明顯變化。對局部體征不明顯者，可采用 Valsalva 方法進(jìn)行檢查。另外，通過體格檢查亦可初步了解睪丸質(zhì)地及大小等。

2．輔助檢查

考慮到體格檢查存在較大的主觀性，許多客觀的檢查方法常用來輔助診斷 VC，如彩色多普勒超聲、靜脈造影、放射性核素陰囊閃爍顯像術(shù)等方法。

(1) 睪丸容積的測量測量睪丸容積可了解睪丸受損情況。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，VC 越嚴(yán)重，患側(cè)的睪丸越小。測量方法包括視覺比較、尺測、Prader 模具、Takihara 模具及超聲等。日前認(rèn)為 B 型超聲是測量睪丸大小最準(zhǔn)確的方法。

睪丸容積的計算公式為：睪丸容積 (ml)= 睪丸長度 (mm)×寬度 (mni)×厚度 (mm)×0.521。青春前期正常睪丸容積約為 1-2 ml，當(dāng)容積超過 3 ml 時，通常被認(rèn)為是青春期的開始。11-16 歲睪丸容積可增至 16 ml。左右兩側(cè)睪丸大小可有所差異，但無統(tǒng)計學(xué)意義。

對 VC 患兒而言，睪丸萎縮指數(shù)可作為判斷睪丸發(fā)育情況的一個有效指標(biāo)。萎縮指數(shù) =（右側(cè)睪丸容積左側(cè)睪丸容積）／右側(cè)睪丸容積×100%，當(dāng)萎縮指數(shù) >15% 時認(rèn)為存在睪丸萎縮。Robinson 等指出，對于青少年患者而言，當(dāng)萎縮指數(shù) >20% 并且最大反流速度 >38 cm/s 時，等待觀察往往效果欠佳，應(yīng)行手術(shù)治療。

(2) 精液分析  成年 VC 患者精液分析顯示精子濃度及能動性降低，病態(tài)精子增多。經(jīng)過手術(shù)治療 VC 后，約 70% 患者的上述指標(biāo)有所改善，其中精子能動性改善尤為顯著。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 VC 對青少年精液的影響與成人相似，因此，日前精液分析亦用來評估青少年患者睪丸的功能。另外，近來 Zylbersztejn 等對青少年患者精漿在蛋白組學(xué)水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)與精子發(fā)生及睪丸功能有關(guān)蛋白的表達(dá)異常，為精液分析提供了新的研究方向。

然而，日前對于青少年精液分析仍存在以下問題：首先，青少年精液獲得較困難。其次，青春期精子處于不斷成熟中，尚無特定的精液指標(biāo)。

四、治療

1．治療的時機(jī)及效果

(1) 治療的效果  既往部分學(xué)者認(rèn)為 VC 手術(shù)治療的療效值得懷疑。然而近年來，多個 Meta 分析指出，患有 VC 的不育男性，經(jīng)過手術(shù)治療后，其精子濃度及能動性明顯改善，配偶自然懷孕率亦增高。Li 等通過 meta 分析指出，對于睪丸萎縮指數(shù) >10% 的青少年 VC 患者而言，手術(shù)治療能明顯降低 VC 對睪丸發(fā)育及精子發(fā)生的影響，且術(shù)后平均約 76. 5% 的患兒睪丸存在顯著的“追趕”生長。

(2) 治療的時機(jī)  目前，青少年 VC 手術(shù)時機(jī)的選擇仍存在爭議。近年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為 VC 對睪丸的損害在疾病的早期即可發(fā)生，有效的治療可逆轉(zhuǎn)這一損害。但考慮到并非所有 VC 均可導(dǎo)致不孕，并且發(fā)育不良的睪丸存在白然“追趕”生長可能，加之青少年的下丘腦垂體性腺軸尚未發(fā)育成熟，精液指標(biāo)存在個體差異，兇此對于青少年 VC 手術(shù)治療的指征尚未統(tǒng)一。

日前多數(shù)研究認(rèn)為對青少年患兒進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)并不可取。只有具備以下條件時，需考慮手術(shù)治療：①患側(cè)睪丸明顯減小 (萎縮指數(shù)>20%，最大反流速度 >38 cm/s）；②合并其他影響生育的睪丸病變；③雙側(cè)均可觸及精索靜脈曲張（Ⅲ級）；④精液分析存在異常（大齡青少年）；⑤陰囊墜脹等不適主訴。

2．治療方法

VC 的治療包括手術(shù)治療及保守治療。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為手術(shù)治療是有效、可靠的方法。理想的手術(shù)方法應(yīng)為既可治愈 VC、保證睪丸功能不受影響，又能降低術(shù)后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率。目前常用的手術(shù)方式可分為三大類，即開放性手術(shù)治療，腹腔鏡／機(jī)器人／顯微鏡技術(shù)以及經(jīng)皮精索靜脈穿刺栓塞。手術(shù)并發(fā)癥包括鞘膜積液及睪丸萎縮等。

(1) 開放性手術(shù)  常用的術(shù)式有：經(jīng)腹股溝精索靜脈結(jié)扎術(shù)（Ivanissevich 術(shù)式）、腹膜后精索靜脈高位結(jié)扎術(shù)（包括結(jié)扎所有精索組織的 Palomo 術(shù)式及選擇性保留動脈的術(shù)式）。Palomo 術(shù)式與另兩種術(shù)式相比術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，且罕有睪丸萎縮。

然而，Zampieri 等將 122 名 13-16 歲 VC 患兒隨機(jī)分為兩組分別行 Palmo 術(shù)式及選擇性保留動脈術(shù)式，患兒年滿 1 8 歲后進(jìn)行精液分析，發(fā)現(xiàn)行保留動脈術(shù)式的患兒其精子量、密度、能動性及正常精子數(shù)日較 Palmo 術(shù)式組患兒明顯升高，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率亦較高。

(2) 腹腔鏡／機(jī)器人／顯微鏡技術(shù)  近年來，微創(chuàng)技術(shù)因其損傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，越來越多地應(yīng)用于臨床治療。Gomez 等通過對 98 例平均年齡 12 歲的 VC 患兒行腹腔鏡下 Palmo 手術(shù)，指出其具有復(fù)發(fā)率低、副作用少的優(yōu)點(diǎn)。但他們亦統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)鞘膜積液的概率高達(dá) 24. 5%，針對這一并發(fā)癥，近年來臨床上應(yīng)用染色技術(shù)以較好的保留淋巴管，進(jìn)而維持回流通暢、減少鞘膜積液的發(fā)生。

由于傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)腹部存在 3 個切口．近年來人們發(fā)明了單孔腹腔鏡技術(shù)。Lee 等通過隨機(jī)對照試驗肯定了其療效，并指出，與傳統(tǒng)腹腔鏡技術(shù)相比，后者術(shù)后患兒疼痛較輕，恢復(fù)較快。另外，機(jī)器人輔助腹腔鏡技術(shù) (RALV) 近來亦嘗試用于治療 VC，但尚需進(jìn)一步明確其療效。

顯微鏡技術(shù)為另一常用的微創(chuàng)技術(shù)。俞能旺等：對 35 篇文獻(xiàn)共 4 555 例患者進(jìn)行分析指出，顯微鏡下外環(huán)下精索靜脈結(jié)扎術(shù)的自然致孕率、復(fù)發(fā)率、睪丸鞘膜積液發(fā)生率分別為 42. 8%、0.8%、0.6%，顯著優(yōu)于其他幾種術(shù)式，認(rèn)為顯微鏡下外環(huán)下精索靜脈結(jié)扎術(shù)可作為治療精索靜脈曲張的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

(3) 經(jīng)皮精索靜脈穿刺栓塞經(jīng)皮精索靜脈穿刺栓塞術(shù)亦為常用的方法之一，分為順行及逆行兩種方法。其優(yōu)勢在于損傷小、恢復(fù)快，能清楚觀察到精索內(nèi)靜脈血液反流，不會誤傷精索內(nèi)動脈。但考慮到射線暴露、栓塞劑誤栓、移位等潛在風(fēng)險，日前較少應(yīng)用于青少年。

五、展望

綜上所述，VC 為導(dǎo)致男性不育的常見原因，隨著研究的不斷深入，人們對于 VC 的病兇、診斷、治療有了更多的了解，近年來腹腔鏡、顯微鏡等微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用為 VC 治療提供了更多的選擇。未來的研究仍需集中在 VC 導(dǎo)致男性不育的具體發(fā)生機(jī)制、青春期 VC 患者成年后不育的預(yù)測指標(biāo)等方面，從而為更好的治療 VC 提供方向。

本文摘自《中華小兒外科雜志》2014 年 8 月第 35 卷第 8 期

作者：于瑤  綜述  謝華  審校