IgG4 相關(guān)性疾病是一組以血清 IgG4 水平升高、受累組織 IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化為特征的、近幾年才被人們認(rèn)識(shí)的新疾病體。受累器官因纖維化、慢性炎癥等出現(xiàn)增生腫大，從而導(dǎo)致相應(yīng)的壓迫阻塞癥狀或功能障礙。該病激素治療效果較好。該病自發(fā)現(xiàn)至今有不少于 10 種名稱(chēng)，如 IgG4 相關(guān)的硬化性疾病、IgG4 相關(guān)的自身免疫病、高 IgG4 疾病、IgG4 陽(yáng)性多器官淋巴增殖綜合征（IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome ，IgG4⁺MOLPS ）等，直到 2010 年才被統(tǒng)一命名為 IgG4 相關(guān)性疾病。本研究將從該病的認(rèn)識(shí)過(guò)程、臨床特點(diǎn)、病理特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等方面作一綜述，以便大家能逐漸認(rèn)識(shí)和掌握該病。

1 歷史認(rèn)識(shí)過(guò)程

1.1 自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis ，AIP ）：早在 1960 年 Sarles 首次報(bào)道了 1 例慢性炎癥硬化性胰腺炎患者。1995 年 Yoshida 等在分析慢性胰腺炎病例時(shí)指出該病符合自身免疫病的特點(diǎn)，糖皮質(zhì)激素治療效果較好，于是首先提出了 AIP 這個(gè)術(shù)語(yǔ)。直到 2001 年日本學(xué)者 Hamano 等首先在其報(bào)道中指出，AIP 患者血清 IgG4 水平升高且胰腺中 IgG 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，從而可以與胰腺癌鑒別。隨后陸續(xù)有相關(guān)報(bào)道證實(shí)了該發(fā)現(xiàn)，于是 AIP 作為不同于其他炎癥性胰腺炎的觀念被逐漸認(rèn)可。目前認(rèn)為 AIP 分為Ⅰ、Ⅱ兩型，前者是 IgG4 相關(guān)性疾病在胰腺的表現(xiàn)，以老年男性多見(jiàn)，病例分布于全球，患者血清 IgG4 水平明顯升高，病理以淋巴漿細(xì)胞尤其 IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)的硬化性胰腺炎表現(xiàn)為主，臨床上可并發(fā)各種綜合紊亂；后者則多見(jiàn)于青壯年，沒(méi)有明顯的性別差異，患者在西方國(guó)家多見(jiàn)，不伴有血清 IgG4 水平升高，病理上以特發(fā)導(dǎo)管中心慢性炎癥胰腺炎和粒細(xì)胞上皮的病變?yōu)橹鳎渲兄饕侵行粤＜?xì)胞浸潤(rùn)，臨床上可并發(fā)炎癥性腸病等。

1.2 淚腺和涎腺——米庫(kù)利奇?。∕ikulicz disease ，MD ）：1888 年 Johann Mikulicz 教授首先報(bào)道了 1 例對(duì)稱(chēng)性淚腺、腮腺和頜下腺腫大的患者，隨后類(lèi)似報(bào)道陸續(xù)出現(xiàn)。學(xué)術(shù)界將有此類(lèi)表現(xiàn)但原因不明的疾病稱(chēng)為 MD 。1953 年 Morgan 和 Castleman 對(duì) 18 例 MD 患者的病理標(biāo)本重新觀察后發(fā)現(xiàn)，MD 的病理特征與干燥綜合征（Sjogren's syndrome ，SS ）類(lèi)似，于是認(rèn)為 MD 是 SS 的一個(gè)亞型，從那以后有關(guān) MD 的研究及報(bào)道就消失了。但是日本的研究者在近幾年發(fā)現(xiàn) MD 患者的淚腺組織凋亡較 SS 減低，從而可以與 SS 相區(qū)別。Masaki 等在對(duì)比 64 例 MD 患者與 31 例典型 SS 患者后指出，MD 與 SS 患者在臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及病理學(xué)的表現(xiàn)均不同，于是再次提出 MD 是完全不同于 SS 的一種疾病，并結(jié)合其他 IgG4 相關(guān)的疾病提出 IgG4⁺MOLPS 的概念。

除此以外，IgG4 相關(guān)性疾病累及頜下腺為 Kuttner's Tumor ，累及膽道系統(tǒng)為硬化性膽管炎，累及腹膜后為腹膜后纖維化等。目前國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)該病也逐漸高度認(rèn)識(shí)，2011 年 10 月，來(lái)自世界范圍內(nèi)的 35 位涉及多個(gè)領(lǐng)域的學(xué)者出席了在波士頓舉行的 IgG4 相關(guān)性疾病論壇。會(huì)議對(duì) IgG4 相關(guān)的不同器官受累的疾病進(jìn)行了統(tǒng)一命名，并指出之前因某（些）器官受累而單獨(dú)命名的疾病如 AIP 、MD 等也許都是 IgG4 相關(guān)性疾病譜中的一部分。

2 臨床特點(diǎn)

IgG4 相關(guān)性疾病是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的疾病體，以血清中 IgC4 水平升高、受累組織 IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)及受累組織纖維化、阻塞性靜脈炎為特征。該病好發(fā)于中老年男性，全球僅有日本報(bào)道 IgC4 相關(guān)性疾病的發(fā)病率為 2.8/100 萬(wàn)～10.8/100 萬(wàn)，結(jié)合日本的人口算出全日本可能 336 ～1300 人 / 年發(fā)病。作為一個(gè)系統(tǒng)性疾病，該病可累及全身多個(gè)組織器官，包括：胰腺、淚腺、涎腺、垂體、甲狀腺、肺、主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、肝膽、腎臟、前列腺、皮膚及淋巴結(jié)等。受累器官因纖維化、慢性炎癥等出現(xiàn)增生腫大，從而導(dǎo)致相應(yīng)壓迫阻塞癥狀或功能障礙。其中胰腺、淚腺和涎腺的受累最為常見(jiàn)。該病患者經(jīng)常伴有血清球蛋白、IgG 水平升高，部分患者免疫學(xué)指標(biāo)如抗核抗體及類(lèi)風(fēng)濕因子也可出現(xiàn)異常，且臨床表現(xiàn)隨受累組織不同而不同，這給臨床診斷帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。臨床上存在下述任何一項(xiàng)需高度懷疑本?。孩賹?duì)稱(chēng)性淚腺、腮腺、頜下腺腫大；②AIP ；③炎性假瘤；④腹膜后纖維化；⑤組織病理提示淋巴漿細(xì)胞增生或懷疑 Castleman 病。臨床上存在下述表現(xiàn)需懷疑本?。孩賳蝹?cè)淚腺或腮腺或頜下腺腫大；②眼部腫瘤樣病變；③自身免疫性肝炎；④硬化性膽管炎；⑤前列腺炎；⑥間質(zhì)性肺炎；⑦間質(zhì)性腎炎；⑧甲狀腺炎或甲狀腺功能減退；⑨垂體炎；⑩炎性動(dòng)脈瘤；⑾硬腦膜炎；⑿縱隔纖維化。臨床上若遇到下列常見(jiàn)現(xiàn)象應(yīng)考慮到本病：①多克隆高免疫球蛋白水平；②血清 IgE 升高或嗜酸性粒細(xì)胞升高；③低補(bǔ)體或血清中存在免疫復(fù)合物；④18F- 脫氧葡萄糖 - 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（18-FDG-PET ）可出現(xiàn)腫瘤樣改變或淋巴增殖改變。

3 病理特點(diǎn)

IgG4 相關(guān)性疾病受累組織病理有如下一些特點(diǎn)：①淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有纖維化；②嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，此時(shí)可伴有血清 IgE 水平升高；③閉塞性靜脈炎常見(jiàn)；④大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)可形成腫瘤樣團(tuán)塊或形成濾泡；⑤可形成席紋樣纖維化；⑥組織結(jié)構(gòu)和功能相對(duì)完整；⑦免疫組織化學(xué)染色顯示 IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)明顯（IgG4 陽(yáng)性 /IgG 陽(yáng)性漿細(xì)胞＞40% ）。

4 發(fā)病機(jī)制

4.1 IgG4 分子的特點(diǎn)：根據(jù)鉸鏈區(qū)結(jié)構(gòu)，人類(lèi) IgG 分為 4 個(gè)亞類(lèi)：IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 。與 IgG 其他的亞類(lèi)相比，IgG4 在血清中的水平最低，約占 IgG 總量的 3% ～6% ，其平均濃度約為 0.35 ～0.51 mg/ml ，與其他幾個(gè)亞型不同的是，健康人血清中其濃度波動(dòng)范圍非常大，可在 10 μg/ml ～1.4 mg/ml 之間。一般認(rèn)為 IgG4 的產(chǎn)生是慢性抗原持續(xù)刺激的結(jié)果，IgG4 與抗原形成的免疫復(fù)合物是小分子、低親和力的，且激活補(bǔ)體的能力較弱，這與其鉸鏈區(qū)短且活動(dòng)差有關(guān)。此外，生理中性環(huán)境中 IgG4 分子帶負(fù)電荷，而其他亞型均帶有正電荷。

IgG 由 B 細(xì)胞合成，CD4⁺ 輔助性 T 細(xì)胞（Th ）分泌的細(xì)胞因子對(duì)其有調(diào)節(jié)作用。有研究指出，影響 IgG4 合成的主要是 Th2 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL ）-4 、IL-10 、IL-12 、IL-13 和 IL-21 。但 IgG4 在 IgG4 相關(guān)性疾病中的作用極其因果關(guān)系目前還不清楚。

4.2 目前認(rèn)為其發(fā)病可能與以下因素有關(guān)：①遺傳因素：日本人人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA ）-DRB1*0405 和 DQB1*0401 是 IgG4 相關(guān)性疾病的易感因子，而在韓國(guó)人中無(wú)天門(mén)冬氨酸的 DQβ1-57 與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)；②細(xì)菌感染與分子模擬：幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori ）感染參與發(fā)病，人的碳酸酐酶Ⅱ與幽門(mén)螺旋桿菌的α- 碳酸酐酶存在同源性，同源區(qū)含有分子 HLA-DRB1*0405 的結(jié)合基序。另外幽門(mén)螺旋桿菌的纖溶酶原結(jié)合蛋白與胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)的 VBR2 （vbquitin-proteinligase E3 componet N-Recognin 2 ）也有同源性，可能通過(guò)分子模擬參與發(fā)?。虎圩陨砻庖撸和ㄟ^(guò)蛋白組學(xué)分析方法，在 IgG4 相關(guān)性疾病患者血清中發(fā)現(xiàn)一種新的自身抗原（13.1 kD 蛋白），超微結(jié)構(gòu)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者腎小管和胰腺管的基膜上有致密的顆粒沉積物，這些沉積物主要是 IgG4 和 C3 ，伴少部分 IgG1 、IgG2 和 IgG3 ，但其是否參與發(fā)病目前尚不清楚。

5 診 斷

5.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：受累組織和器官出現(xiàn)彌漫性或特征性腫大、腫瘤、結(jié)節(jié)、肥厚的表現(xiàn)或伴功能障礙，并需滿足以下指標(biāo)：①血清 IgG4 水平升高＞1.35 g/L ；②受累組織或器官 IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)明顯（IgG4+/IgG+ 細(xì)胞＞40% ）。同時(shí)滿足①+② 可診斷 IgG4 相關(guān)性疾病，但需排除：Castleman 病、韋格納肉芽腫病、結(jié)節(jié)病、癌癥、惡性淋巴瘤等。若患者只符合 1 項(xiàng)為疑似該?。换颊叻息俸廷?，又有診斷明確的其他疾病，則診斷為其他疾病合并該?。蝗艋颊咴\斷符合但糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，須再診斷。而對(duì)不能應(yīng)用上述器官非特異性的廣泛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者可以應(yīng)用器官特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括 IgG4 相關(guān)性胰腺炎，IgG4 相關(guān)性 Mikulicz 病和 IgG4 相關(guān)性腎病。5.2 IgG4 水平檢測(cè)在診斷中的價(jià)值：血清 IgG4 水平與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，因?yàn)槎鄠€(gè)組織或器官受累時(shí)血清 IgG4 水平明顯高于單個(gè)組織或器官受累，此外血清 IgG4 水平還可用于觀察治療效果和評(píng)估疾病復(fù)發(fā)。

目前血清 IgG4 被廣泛認(rèn)可的臨界值是 1.35 g/L ，其診斷 IgG4 相關(guān)性疾病的靈敏度和特異度分別是 97.0% 、79.6% 。而 Yamamoto 等對(duì)包括 IgG4 相關(guān)性疾病、風(fēng)濕病和其他常見(jiàn)疾病在內(nèi)的 418 例患者血清 IgG4 水平進(jìn)行研究后指出，診斷 IgG4 相關(guān)性疾病的最佳臨界值為 1.44 g/L ，其敏感性和特異性均能達(dá)到較高水平，分別為 95.10% 和 90.76% 。

而 IgG4/IgG++% 時(shí)，其診斷 IgG4 相關(guān)性疾病時(shí)的敏感性和特異性分別為 95.5% 和 87.5% ，從而可以在維持較高診斷敏感性的同時(shí)增加特異性。值得注意的是，雖然高 IgG4 水平是該病的一個(gè)重要特點(diǎn)，但不能完全依賴(lài)其水平的變化作為 IgG4 相關(guān)性疾病診療過(guò)程中的唯一標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)榧s有 20% ～40% 經(jīng)活檢確診為 IgG4 相關(guān)性疾病的患者在診斷及激素治療前其 IgG4 水平可以在正常范圍內(nèi)。

5.3 病理表現(xiàn)在診斷中的價(jià)值：受累組織或器官 IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化及閉塞性靜脈炎等是 IgG4 相關(guān)性疾病的特征性表現(xiàn)，各項(xiàng)表現(xiàn)在診斷該病過(guò)程中的敏感性和特異性也不盡相同。其中，IgG4 陽(yáng)性 /IgG 陽(yáng)性細(xì)胞＞40% 時(shí)，其診斷該病的敏感性和特異性分別是 94.4% 和 85.7% ，而 IgG4 陽(yáng)性 /IgG 陽(yáng)性細(xì)胞＞50% 時(shí)，敏感性不變，但特異性可升高到 95.2% 。受累組織或器官纖維化診斷的敏感性和特異性分別為 91.4% 和 82.4% ，尤其是席紋狀纖維化，其特異性可高達(dá) 100% ，但敏感性相對(duì)較低，僅為 31.4% 。此外，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的敏感性為 42.9% ，特異性為 100% ，而淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)敏感性雖可高達(dá) 100% ，但特異性僅有 16.7% 。需要指出的是，有研究發(fā)現(xiàn)在其他疾病患者的組織中也可出現(xiàn) IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞的浸潤(rùn)及 IgG4 陽(yáng)性 /IgG 陽(yáng)性比值的升高，所以要重視包括席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎在內(nèi)的其他病理表現(xiàn)。綜上所述，若想同時(shí)兼顧診斷敏感性和特異性，需結(jié)合多種病理表現(xiàn)綜合考慮。

6 治 療

迄今為止，IgG4 相關(guān)性疾病的治療標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，現(xiàn)主要沿用之前治療 AIP 時(shí)的經(jīng)驗(yàn)。且因受累組織、數(shù)目及病變程度不同，該病的治療也會(huì)有所差異。如當(dāng)重要臟器受累時(shí)需要積極治療，因?yàn)楸静】蓪?dǎo)致嚴(yán)重的臟器功能紊亂或衰竭從而危及生命，而 IgG4 相關(guān)的淋巴結(jié)病可適當(dāng)觀察。此外，有些患者還可出現(xiàn)反復(fù)的病情緩解一復(fù)發(fā)的情況，這也給治療方案的制定帶來(lái)一定困難。

目前該病的治療以糖皮質(zhì)激素為主，推薦劑量為相當(dāng)于潑尼松 0.6 mg·kg^-1·d^-1 ，維持 2 ～4 周，3 ～6 個(gè)月后逐漸減量至 5 mg/d ，2.5 ～5 mg/d 維持 3 年。激素的用量可依病情、血清學(xué)、影像學(xué)表現(xiàn)等進(jìn)行調(diào)整。在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療且患者癥狀緩解的基礎(chǔ)上，可加用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤來(lái)減少激素用量或維持緩解。雖然患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，但疾病復(fù)發(fā)現(xiàn)象多見(jiàn)，而對(duì)反復(fù)發(fā)作、難治的患者可應(yīng)用利妥昔單抗，劑量為 1g ，每日 2 次，中間間隔 15 d 。與激素相比，利妥昔單抗可在短期內(nèi)迅速緩解癥狀，避免了激素長(zhǎng)期應(yīng)用、用量難減及耐藥等情況，不僅如此，若疾病復(fù)發(fā)，再次應(yīng)用利妥昔單抗仍有效。

總之，IgG4 相關(guān)性疾病具有以下特點(diǎn)：①血清 IgG4 水平升高；②受累器官或組織 IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)；③病變組織可形成纖維化或硬化；④糖皮質(zhì)激素治療有效；⑤作為一個(gè)系統(tǒng)性疾病，該病可累及全身多個(gè)組織器官，包括：胰腺、淚腺、涎腺、垂體、甲狀腺、肺、主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、肝膽、腎臟、前列腺、腹膜后、皮膚及淋巴結(jié)等。