分期和檢查

分期評(píng)估包括病史和查體、CBC 和肝功檢查、胸部 CT、骨掃描、腹部 CT 或 MRI，如果可能還應(yīng)包括首次復(fù)發(fā)的活檢。除非分期不明確，一般不建議氟化鈉 PET 或 PET/CT 掃描。使用 PET/CT 掃描的證據(jù)有限（多數(shù)為回顧性研究）。與 PET/CT 掃描比較，可疑部位活檢能提供更準(zhǔn)確的分期信息。

FDG PET/CT 對(duì)可疑部位有用（2B 類），推薦骨掃描或氟化鈉 PET/CT 幫助確定骨轉(zhuǎn)移情況（2B 類），但如果 FDG PET/CT 已明確了骨轉(zhuǎn)移，則不需再進(jìn)行骨掃描。

已存在轉(zhuǎn)移或首次復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)進(jìn)行活檢，這有助于確定其組織學(xué)、生物標(biāo)記和治療方案的選擇。

應(yīng)反復(fù)檢查受體情況，特別是對(duì)于以前未知、陰性或未過度表達(dá)的患者。對(duì)于受體持續(xù)陽(yáng)性或以前陽(yáng)性的患者，無(wú)論反復(fù)檢測(cè)或最近檢測(cè)結(jié)果如何，均可考慮內(nèi)分泌治療。

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)遺傳性乳腺癌患者，建議進(jìn)行遺傳學(xué)方面的咨詢。

局部病灶的處理

對(duì)于大多數(shù)保乳治療和前哨淋巴結(jié)活檢后局部復(fù)發(fā)的患者，首選的手術(shù)方法是乳房切除術(shù)和 I/II 級(jí)腋窩淋巴結(jié)清掃。

對(duì)于復(fù)發(fā)灶局限于某個(gè)部位的患者，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療的重要性。

IV 期或復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的處理

全身治療可延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量，但不能治愈。因此，應(yīng)優(yōu)選毒性最小的治療方法，內(nèi)分泌治療的毒性小于細(xì)胞毒治療。

1. 骨轉(zhuǎn)移患者的支持治療

已有廣泛的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，雙膦酸鹽藥物唑來膦酸或帕米膦酸二鈉可用于防治轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的骨相關(guān)事件（SREs）。

雙膦酸鹽藥物和迪諾塞麥均與頜骨壞死（ONJ）有關(guān)。牙齒健康情況和牙科手術(shù)是已知的 ONJ 危險(xiǎn)因素。因此，注射雙膦酸鹽藥物或狄諾塞麥前，建議進(jìn)行牙科檢查，并盡可能在用藥期間避免牙科手術(shù)。其他危險(xiǎn)因素還包括化療或皮質(zhì)類固醇藥物，以及牙周疾病和牙膿腫。

（1）雙膦酸鹽藥物

骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)采用注射雙磷酸鹽（如帕米膦酸二鈉、唑來膦酸）聯(lián)合鈣劑和維生素 D 口服治療，特別是對(duì)于存在溶骨灶和 / 或負(fù)重的骨骼，或預(yù)期存活≥3 個(gè)月，或肌酐水平低于 3mg/dl 的患者（1 類）。

（2）迪諾塞麥（denosumab）

適合雙膦酸鹽藥物治療的患者也適合狄諾塞麥治療（1 類）。這項(xiàng)推薦是基于狄諾塞麥與唑來膦酸的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。

2. IV 期或復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療

ER 和 / 或 PR 陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性患者適合內(nèi)分泌治療。

絕經(jīng)后婦女的內(nèi)分泌治療包括非甾體類芳香化酶抑制劑（阿拉曲唑和來曲唑）、甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）、血清 ER 調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬和托瑞米芬）、ER 下調(diào)劑（氟維司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睪酮）和高劑量雌激素（炔雌醇）。

絕經(jīng)前婦女的內(nèi)分泌治療包括選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬和托瑞米芬）、LH-RH 激動(dòng)劑（戈舍瑞林和亮丙瑞林）、卵巢切除、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睪酮）和高劑量雌激素（炔雌醇）。對(duì)于大多數(shù)他莫昔芬治療后的患者，卵巢抑制或切除聯(lián)合內(nèi)分泌治療均適合。

內(nèi)分泌治療的毒性較低。專家組建議，無(wú)論其 HER2 情況，激素受體陰性患者（病灶僅局限于骨或軟組織，或無(wú)內(nèi)臟器官癥狀）均可考慮內(nèi)分泌治療。

對(duì)于未進(jìn)行過抗雌激素治療或前期進(jìn)行過 1 年以上抗雌激素治療的絕經(jīng)后婦女，可選擇芳香化酶抑制劑、選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑或 ER 下調(diào)劑。

一年內(nèi)進(jìn)行過抗雌激素治療的絕經(jīng)前婦女，優(yōu)選的二線治療是卵巢切除或抑制。未進(jìn)行抗雌激素治療的絕經(jīng)前婦女，初始治療為選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑或卵巢抑制 / 切除加內(nèi)分泌治療。

對(duì)于激素受體陽(yáng)性和 HER2 陽(yáng)性的絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑加用曲妥珠單抗或拉帕替尼對(duì) PFS 有好處。

非甾體類芳香化酶抑制劑治療期間出現(xiàn)疾病惡化或復(fù)發(fā)的患者，可以考慮采用依西美坦加用依維莫司。

在病情惡化時(shí)，許多對(duì)激素敏感的乳腺癌患者采用貫續(xù)內(nèi)分泌治療有效果。

3. IV 期或復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的細(xì)胞毒化療

未局限于骨或軟組織的激素受體陰性的患者、出現(xiàn)內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移癥狀的患者，或激素受體陽(yáng)性的患者，對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，應(yīng)進(jìn)行化療。

與單藥化療比較，聯(lián)合化療的反應(yīng)率更高，出現(xiàn)病情惡化的時(shí)間更延后；但毒性有所增加，對(duì)患者存活的影響不顯著，且需降低單個(gè)藥物的劑量。

（1）單個(gè)細(xì)胞毒藥物

根據(jù)療效、毒性、治療方案等進(jìn)行分類。專家組優(yōu)選的單個(gè)藥物包括：蒽環(huán)類藥物，多柔比星、表柔比星和 Peg 化脂質(zhì)體多柔比星；紫杉烷類藥物，紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇；抗代謝類藥物，卡培他濱和吉西他濱；非紫杉烷微管抑制劑，eribulin 和長(zhǎng)春瑞濱。

Eribulin 是一種非紫杉烷微管抑制劑，用于前期至少采用過 2 種化療藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。前期治療應(yīng)包括一種蒽環(huán)類和一種紫杉烷類藥物。3 期臨床試驗(yàn)顯示，eribulin 可延長(zhǎng)一年期 OS 和延后惡化時(shí)間。幾個(gè)試驗(yàn)均證實(shí)了 eribulin 對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。

其它單個(gè)藥物，專家組列出了：環(huán)磷酰胺、卡鉑、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、順鉑、伊沙匹隆和表柔比星。

伊沙匹隆是埃博霉素 B 類似物，也作為單個(gè)藥物用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

（2）聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥中，專家組建議包括 FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西他賽和卡培他濱、吉西他濱和紫杉醇、吉西他濱和卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗。

一系列試驗(yàn)確證了貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的作用。

與內(nèi)分泌治療一樣，化療也采用貫續(xù)療法。目前的指南中包括了化療劑量和方案。3 個(gè)貫續(xù)化療無(wú)反應(yīng)是姑息治療的指針。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者常出現(xiàn)局部問題；局部放療、手術(shù)或局部化療（鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤治療軟腦膜癌）可能對(duì)解決局部問題有幫助。

4. IV 期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 HER2 靶向治療

HER2 陽(yáng)性患者可能從 HER2 靶向治療中獲益。專家組建議選擇 ISH 檢測(cè) HER2 陽(yáng)性或 IHC 檢測(cè) 3+ 的患者進(jìn)行 HER2 靶向治療。

（1）HER2 陽(yáng)性的一線治療方案

NCCN 專家組將 HER2 靶向治療方案分為首選方案和其它方案。

首選一線方案：

NCCN 專家組建議，帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類藥物作為 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的首選一線方案。帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽是 NCCN 1 類推薦，聯(lián)合紫杉醇是 NCCN 2 類推薦。

其它一線方案：

曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物或作為單藥治療 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌是其它可選擇的一線方案。對(duì)于激素受體陽(yáng)性、HER2 陽(yáng)性的患者，專家組建議初始采用內(nèi)分泌治療。

NCCN 專家組列出了曲妥珠單抗可與以下藥物：紫杉醇或再加卡鉑、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱，作為 HER2 陽(yáng)性患者的其它一線治療方案。

以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌治療方案：

NCCN 專家組建議，采用以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的一線方案持續(xù)產(chǎn)生 HER2 阻斷作用，治療 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。該建議也適用于前期采用過曲妥珠單抗輔助治療的 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。多個(gè)試驗(yàn)已證實(shí)了以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療方案的療效。但曲妥珠單抗的最佳持續(xù)給藥時(shí)間暫未確定。

NCCN 指南中列出了治療 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的代表性方案。但 HER2 靶向治療的最佳持續(xù)時(shí)間暫未確定。

以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌治療首選方案：

T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine）是一種抗體 - 藥物偶聯(lián)藥物，通過穩(wěn)定的連接，具有 HER2 靶向抗腫瘤特性的曲妥珠單抗與具有細(xì)胞毒性的微管抑制劑 DM1 相偶聯(lián)。

最近的國(guó)際多中心 3 期臨床試驗(yàn)已證實(shí)了 T-DM1 用于 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性；與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比較，T-DM1 可明顯改善 PFS 和 OS 指標(biāo)。

對(duì)于前期采用過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)進(jìn)行治療的 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，NCCN 專家組推薦 T-DM1 作為首選方案。

以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌治療其它方案：

帕妥珠單抗可用于一線治療之外的患者。

NCCN 專家組認(rèn)為，對(duì)于在以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療后病情惡化的患者，可以考慮曲妥珠單抗加帕妥珠單抗（再加或不加細(xì)胞毒藥物，如長(zhǎng)春瑞濱或紫杉烷類）。抗 HER2 治療需要進(jìn)一步確定理想的用藥順序。

卡培他濱加拉帕替尼也是以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療后病情惡化的 HER2 陽(yáng)性患者的一個(gè)選擇。也有試驗(yàn)證實(shí)了拉帕替尼聯(lián)合來曲唑、拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗具有療效。

因?yàn)槿狈?shù)據(jù)，專家組不推薦曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合治療再加用其它化療藥物。

IV 期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的外科治療

對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和原發(fā)性腫瘤患者，NCCN 推薦的主要治療方法是全身治療；對(duì)于需要緩解癥狀或可能出現(xiàn)并發(fā)癥（皮膚潰爛、出血、菜花狀病變、疼痛）的患者，初始全身治療后考慮進(jìn)行手術(shù)治療。通常只在能夠完全清除腫瘤或其它部位疾病不會(huì)立即危險(xiǎn)生命的情況下，才采用手術(shù)。放療可作為手術(shù)治療的一種替代考慮。

需要考慮局部治療的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶：

外科手術(shù)、放療或區(qū)域化療（如鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤）適用于局部臨床病變。

對(duì)于局部復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移的放療，可以考慮輔助熱療（3 類）。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的監(jiān)測(cè)

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的監(jiān)測(cè)包括進(jìn)行各種評(píng)估，需要臨床醫(yī)生收集病情信息，確定治療的有效性和毒性在可接受范圍。

建議采用廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)（如 RECIST 或 WHO 標(biāo)準(zhǔn)）來評(píng)估疾病。在一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)采用相同的評(píng)估方法，如最初采用 CT 掃描診斷的胸部異常應(yīng)在監(jiān)測(cè)時(shí)再次采用 CT 掃描。

檢測(cè)的最佳頻率還不確定。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的監(jiān)測(cè)原則一頁(yè)中列出了一個(gè)表格，對(duì)監(jiān)測(cè)的頻率和類型有一個(gè)簡(jiǎn)要的建議，但這只是基本原則，應(yīng)根據(jù)臨床情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

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