作者：許秀峰,司天梅,李濤等 來源：臨床精神醫(yī)學(xué)雜志

阿立哌唑臨床應(yīng)用專家建議（一）請見本微信號2015-01-24期

四、安全性和耐受性、不良反應(yīng)及處理

1. 概述

總體上，阿立哌唑的不良反應(yīng)是輕微和可逆的，其安全性和耐受性良好。在短期臨床研究中，阿立哌唑組因不良事件而終止治療的發(fā)生率為7%，而安慰劑組為9%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；導(dǎo)致終止治療的不良反應(yīng)事件類型在阿立哌唑組和安慰劑組之間相似。

在急性治療期，阿立哌唑治療者中發(fā)生率≥2%或高于安慰劑組的不良事件包括：頭痛、惡心、消化不良、嘔吐、便秘、焦慮、失眠、嗜睡、靜坐不能、錐體外系癥狀（肌張力障礙、帕金森綜合征、運動障礙）、頭暈、震顫、流涎、視力模糊。有些不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量相關(guān)，如嗜睡（安慰劑組：7.7%；15mg組：8組：8.7%；20mg組：7.5%；30mg組：15.3%）。

2. 不良反應(yīng)及處理

阿立哌唑常見的不良反應(yīng)主要有頭痛、失眠、惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、低血壓、靜坐不能、震顫及肌張力障礙等。

胃腸道反應(yīng)：惡心的發(fā)生率為14%，嘔吐的發(fā)生率為12%，通常發(fā)生在用藥的早期，且較輕微，一般不需要特別的處理。嚴(yán)重者可考慮將藥物滴定的速度減慢，必要時可給予甲氧氯普胺（胃復(fù)安）10mg 2～3次/d。

頭暈及體位性低血壓：頭暈的發(fā)生率為11%，由于阿立哌唑具有α1-腎上腺素能受體的拮抗作用，可能引起體位性低血壓。在阿立哌唑治療精神分裂癥（n=926）的5項短期安慰劑對照試驗中，與體位性低血壓相關(guān)事件的發(fā)生率包括：體位性低血壓（安慰劑1%，阿立哌唑1.9%）、體位性頭暈（安慰劑1%，阿立哌唑0.9%）和暈厥（安慰劑1%，阿立哌唑0.6%）。若出現(xiàn)體位性低血壓者應(yīng)臥床觀察。

阿立哌唑應(yīng)慎用于已知患有心血管病的患者，如：心肌梗死或缺血性心臟病、心力衰竭或傳導(dǎo)異常病史、腦血管病或誘發(fā)低血壓（脫水、血容量降低和降壓藥治療）。

失眠或嗜睡：失眠發(fā)生率為20%，嗜睡為12%。如出現(xiàn)失眠建議阿立哌唑早上服用，嚴(yán)重者可在臨睡前給予苯二氮卓類藥氯硝西泮1～2mg或非苯二氮卓類藥右佐匹克隆1～3mg。出現(xiàn)嗜睡的患者建議晚上服用。

在精神分裂癥的短期安慰劑對照試驗中，11%的阿立哌唑治療者報告有嗜睡，而安慰劑治療者為8%；0.1%（1/926）阿立哌唑治療的精神分裂癥患者因嗜睡導(dǎo)致停藥。

盡管阿立哌唑治療者嗜睡的發(fā)生率略高于安慰劑組，但與其他抗精神病藥一樣，也可能會影響判斷、思考或運動技能。應(yīng)警告患者小心操作具有一定危險性的機器，包括汽車，直到確信阿立哌唑治療不會給他們帶來負(fù)面影響。

激越和焦慮：激越發(fā)生率為25%，焦慮為20%。一般都出現(xiàn)在用藥的早期，程度較輕，持續(xù)時間也有限。若較為嚴(yán)重，可考慮給予苯二氮卓類藥，如勞拉西泮1～2mg，2次/d。

錐體外系癥狀：阿立哌唑短期治療期間的錐體外系癥狀，包括靜坐不能、肌張力障礙和震顫等，其發(fā)生率較低（靜坐不能發(fā)生率為12%，震顫為4%～9%）。阿立哌唑與利培酮、齊拉西酮和奧氮平多項4～6周的隨機、雙盲對照研究顯示，產(chǎn)生錐體外系癥狀的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項以Simpson-Angus量表（SAS）、Barnes靜坐不能量表（BAS）、不隨意運動評價量表（AIMS）采集客觀數(shù)據(jù)，對阿立哌唑治療4～6周與安慰劑間的薈萃分析顯示，除BAS評分（阿立哌唑：0.08，安慰劑：-0.05）外，其他評分在阿立哌唑和安慰劑間無顯著差異。

一項慢性精神分裂癥穩(wěn)定期隨訪26周的對照研究顯示，阿立哌唑（15mg/d）治療組靜坐不能、肌張力障礙、肌張力亢進和震顫等錐體外系癥狀發(fā)生率高于安慰劑組（20.3%和13.1%），但兩者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另一項精神分裂癥急性期治療后，氟哌啶醇（10mg/d）與阿立哌唑（30mg/d）持續(xù)治療52周的對照研究顯示，氟哌啶醇組錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于阿立哌唑組（58%和27%）。

若出現(xiàn)急性肌張力障礙和/或震顫給予苯海索2mg 1次/d；出現(xiàn)靜坐不能或激越可給予苯二氮卓類藥，或使用受體阻滯劑，如普萘洛爾10mg 2次/d或倍他樂克12.5mg 2次/d。

癲癇發(fā)作：短期安慰劑對照臨床試驗中，0.1（1/926）的阿立哌唑治療者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與其他抗精神病藥一樣，阿立哌唑應(yīng)慎用于有癲癇病史的患者或癲癇閾值較低（如：阿爾茨海默病性癡呆，≥65歲）患者。

體質(zhì)量增加：一項較小樣本薈萃研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑治療者與安慰劑間平均體質(zhì)量增加略有差異（+0.7 kg和-0.05 kg），體質(zhì)量增加≥7%，患者比例也有差異（阿立哌唑組8.1%，安慰劑組3.2%）阿立哌唑與齊拉西酮治療4周的隨機對照研究未發(fā)現(xiàn)兩者的體質(zhì)量指數(shù)間有差異；奧氮平治療后體質(zhì)量增加明顯高于阿立哌唑。

代謝綜合征：代謝綜合征對糖尿病和心血管疾病的發(fā)生具有預(yù)測作用。薈萃分析顯示，無論使用阿立哌唑短期（4～6周）還是長期（26～52周）治療，阿立哌唑和安慰劑在血糖、血脂間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但奧氮平與阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者52周的隨機雙盲對照研究顯示，奧氮平在血糖、三酰甘油、低/高密度脂蛋白、膽固醇指標(biāo)均明顯高于阿立哌唑；且奧氮平在治療16周時更換為阿立哌唑與持續(xù)使用奧氮平治療比較，阿立哌唑組三酰甘油水平降低率明顯高于奧氮平組（-14.5%和5.3%，P〈0.05）。

心電圖（ECG）參數(shù)的變化：精神分裂癥或雙相障礙躁狂發(fā)作患者的安慰劑對照研究的混合比較顯示，ECG參數(shù)出現(xiàn)潛在重要改變的患者比例在阿立哌唑組和安慰劑組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。阿立哌唑組心率增加的中位數(shù)為5次/min，安慰劑組為1次/min。一項精神分裂癥急性期治療后持續(xù)52周的對照研究顯示，阿立哌唑組與氟哌啶醇組QTc間期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

五 用法與用量

阿立哌唑的半衰期平均長達75h，多數(shù)情況下口服劑型只需每日給藥1次。服用阿立哌唑口腔崩解片時，應(yīng)保持手部干燥，迅速取出藥片置于舌面，藥片在數(shù)秒內(nèi)即可崩解，不需用水或少量水吞服。

臨床試驗和上市后應(yīng)用的系統(tǒng)評價顯示，阿立哌唑有效治療劑量為10～30mg/d。對于成人精神分裂癥患者，阿立哌唑推薦起始和治療劑量為10mg/d或15mg/d，不需考慮進食的影響。服藥后2周達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，故一般在用藥2周后考慮增加藥物劑量，可根據(jù)個體療效和耐受性情況逐漸增加劑量，每次增加2.5或5mg，最大劑量30mg/d。此后，維持能夠耐受的治療劑量。

口服阿立哌唑治療精神分裂癥的療程，需按照《精神分裂癥防治指南》推薦，進行全病程治療：

①急性期治療：對伴有興奮或激越者可合并注射苯二氮卓類藥物（氯硝西泮、勞拉西泮或地西泮等），阿立哌唑起始劑量為10～15mg，根據(jù)患者病情及耐受性可以快速滴定至20～30mg/d，持續(xù)治療6～8周；根據(jù)療效與不良反應(yīng)可適當(dāng)調(diào)整劑量。

②鞏固期治療：仍以急性期治療有效的藥物和有效劑量繼續(xù)鞏固治療，療程至少3～6個月。

③維持期治療：根據(jù)個體及所用藥物情況，使用有效的治療劑量，繼續(xù)治療3～5年。一般使用較高劑量藥物維持治療的患者其長期治療的療效優(yōu)于低劑量藥物維持治療者，但應(yīng)密切觀察患者的不良反應(yīng)。對于首次發(fā)病患者，一般建議維持治療1～2年；慢性患者、或≥2次復(fù)發(fā)患者主張長期維持治療。

六 換藥和聯(lián)合用藥

臨床上使用一種抗精神病藥經(jīng)足量足療程治療其療效差或耐受性差時需要換用另一種藥。小樣本研究表明換用阿立哌唑治療慢性精神分裂癥患者可能改善其認(rèn)知功能和社會功能。《Maudsley處方指南》第10版推薦，對于使用其他抗精神病藥后出現(xiàn)以下癥狀的患者，首選換用阿立哌唑：急性錐體外系反應(yīng)、血脂異常、糖耐量受損、糖尿病、高泌乳素血癥、體位性低血壓、QTc延長、過度鎮(zhèn)靜、性功能障礙或體質(zhì)量增加。

換藥過程中，醫(yī)師要首先熟知各種抗精神病藥物的作用機制及不良反應(yīng)。換藥過程中的不良反應(yīng)常常是藥物抗膽堿能和抗組胺能作用所致。換藥方法主要有2種：

①快速停用或緩慢減少原來的抗精神病藥劑量，并快速或逐漸增加新的治療藥物劑量；

②在原有藥物的基礎(chǔ)上加用新的藥物，新藥在1～10d內(nèi)增加到有效治療劑量，兩藥聯(lián)合治療2～3周，然后再逐漸減少原有藥物。

由于前一方法新藥尚未達到有效劑量，原有藥物劑量已減少，可能導(dǎo)致癥狀加重，目前多數(shù)學(xué)者主張使用后一種方法。但應(yīng)注意兩藥聯(lián)合使用所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。有證據(jù)表明，從強抗膽堿能/組胺能或強抗多巴胺能作用的藥物突然換為阿立哌唑后，第1周患者可能出現(xiàn)焦慮、失眠、躁動、好斗等精神癥狀，所以需要緩慢停用原藥，在增加阿立哌唑劑量期間，同時服用抗膽堿能藥物或苯二氮卓類藥物。盡管沒有更多的證據(jù)支持哪一種換藥策略更好，但患者更偏好換藥過程為逐漸減少原來的藥物，并逐漸增加阿立哌唑劑量。證據(jù)表明換用阿立哌唑在療效、耐受性等方面都是可行的。見表2。

支持聯(lián)合用藥治療精神分裂癥的證據(jù)相對較少，僅數(shù)個研究顯示聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單藥治療。由于阿立哌唑是D2受體部分激動劑，與其他抗精神病藥聯(lián)合使用會削弱其他抗精神病藥對D2受體完全拮抗作用，也就削弱了治療精神分裂癥陽性癥狀的作用；部分合并阿立哌唑的患者由于D2受體拮抗減少而致使精神癥狀復(fù)燃。

氯氮平合并阿立哌唑治療慢性精神分裂癥有較好的療效和耐受性，患者陰性癥狀、情感癥狀、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量等均有改善；兩者合用對難治性精神分裂癥也有一定效果；對氯氮平單藥治療療效不滿意的患者加用阿立哌唑可獲得進一步的療效，并且有較好的耐受性和安全性。

當(dāng)先前使用的抗精神病藥導(dǎo)致泌乳素增加時，可加用阿立哌唑以減少對結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)D2受體的拮抗程度，可有效降低泌乳素水平、恢復(fù)月經(jīng)周期，同時也可改善男性性功能障礙。在先前使用抗精神病藥導(dǎo)致體質(zhì)量增加和代謝綜合征后合并使用阿立哌唑，并調(diào)整前者用量，對降低體質(zhì)量、低密度脂蛋白和三酰甘油有一定效果。

七 藥物相互作用

阿立哌唑主要由CYP2D6和3A4代謝，所以與CYP2D6抑制劑（如：奎尼丁、帕羅西汀或氟西?。┗駽YP3A4抑制劑(如：酮康唑、伊曲康唑或蛋白酶抑制劑）同服可以抑制阿立哌唑的消除，使血藥濃度升高，故阿立哌唑的劑量應(yīng)減半。與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如：卡馬西平、利福平、利福布丁、苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥、依法韋侖、奈韋拉平或圣約翰草）同服可以引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度降低，故應(yīng)增加阿立哌唑的劑量。

八 特殊人群用藥

1. 兒童及青少年中的應(yīng)用

與成人患者相比較，阿立哌唑在兒童與青少年中的血藥濃度達峰時間相對較短，峰值也更高，因此阿立哌唑的治療劑量是10mg/d。建議青少年患者的起始劑量為2mg/d，2d后加至5mg/d，再隔2d加至治療劑量10mg/d，后續(xù)的增量幅度仍是每次5mg，有助于避免或減輕不良反應(yīng)的發(fā)生。相比于安慰劑，阿立哌唑10～30mg/d可顯著改善兒童青少年精神分裂癥的陽性與陰性癥狀。兒童與青少年患者使用阿立哌唑出現(xiàn)的不良反應(yīng)與成人相似，通常為輕到中度。

雖然青少年精神分裂癥患者的維持治療的時間尚缺少隨機雙盲對照研究，但通常建議有效患者采用最低的有效劑量進行維持治療，以預(yù)防復(fù)發(fā)。

2. 孕婦及哺乳期婦女的應(yīng)用

阿立哌唑的妊娠安全分級為C級，動物實驗表明在使用3～10倍于人類最高推薦劑量時，阿立哌唑在小鼠中表現(xiàn)出致畸性（出生低體質(zhì)量）、發(fā)育毒性（骨骼骨化延遲）。5例使用阿立哌唑治療的孕婦，分娩后5名新生兒中2例出現(xiàn)一過性的新生兒適應(yīng)困難，但并未出現(xiàn)畸形或神經(jīng)發(fā)育問題，而另3例則完全健康。由于目前缺少在孕期女性患者中的使用經(jīng)驗與可靠的研究數(shù)據(jù)，孕婦服用阿立哌唑是否會引起胎兒損壞或影響生殖能力，尚不清楚。建議孕期若要使用該藥物時，應(yīng)由精神科醫(yī)生、婦產(chǎn)科醫(yī)生及患方共同權(quán)衡用藥的利弊以決定是否使用。

同時，動物實驗也發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑可通過乳汁排泄，但阿立哌唑及其代謝物是否分泌到人乳汁中，尚不清楚，建議服用阿立哌唑的婦女停止哺乳。

3. 老年患者的使用

阿立哌唑治療精神分裂癥的安慰劑對照試驗中未錄入足夠的年齡在65歲及以上的病例，以至不能確定老年患者對治療的反應(yīng)是否不同于年輕受試者。與年輕成人（18～64歲)受試者比較，老年受試者（≥65歲)的阿立哌唑清除率降低20%，但在精神分裂癥患者的藥代動力學(xué)分析中，沒有顯示年齡的影響。

對阿爾茨海默病相關(guān)精神障礙患者的研究提示，與年輕精神分裂癥患者比較，這類人群也許有不同的耐受性，阿立哌唑在阿爾茨海默病相關(guān)精神障礙患者中的安全性和有效性尚未確立，對這類患者醫(yī)生選擇使用阿立哌唑應(yīng)慎重。

4. 患軀體疾病者

由于其半衰期長，阿立哌唑的分布廣泛和蛋白結(jié)合率高，低白蛋白水平的患者可能出現(xiàn)藥物蓄積和藥物相互作用，在這類患者中可能有更高的游離的阿立哌唑血藥濃度，故應(yīng)減少阿立哌唑劑量或延長給藥時間。與其他抗精神病藥相比，阿立哌唑的抗膽堿能作用相對較弱，因此對那些可能已經(jīng)有泌尿系統(tǒng)癥狀、認(rèn)知功能障礙、口干、視力模糊和心臟傳導(dǎo)異常的患者，阿立哌唑是一個很好的選擇。有代謝綜合征的患者存在體質(zhì)量增加及糖脂代謝紊亂的風(fēng)險，也可選用阿立哌唑。

九 總 結(jié)

目前新型的非典型抗精神病藥物已經(jīng)成為治療精神分裂癥的一線藥物。阿立哌唑是新型非典型抗精神病藥，是首個多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，它與第1代、第2代抗精神病藥不同之處是具有5-HT/多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的作用，不僅可以治療精神分裂癥的各種癥狀及改善認(rèn)知功能，并且較少引起錐體外系癥狀、糖脂代謝障礙等抗精神病藥的常見不良反應(yīng)，在長期維持治療中具有依從性好、提高生活滿意度、改善社會功能。因此，阿立哌唑是目前治療精神分裂癥較為理想藥物之一。

文獻來源：許秀峰,司天梅,李濤,王傳躍,蔡軍,王高華,趙靖平,張明園,江開達. 阿立哌唑臨床應(yīng)用專家建議(二)[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2015,01:1-3.