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1.簡單說說成體干細胞 ·什么是成體干細胞 什么是成體干細胞呢？我們前面講過，在一個生物個體的發(fā)育過程中，有一些細胞中途停了下來，不再繼續(xù)分化，而長期保持自己的幼稚狀態(tài)和分化潛能；當受到一些特殊的理化刺激時，才又會活躍起來，開始增殖和分化，變成機體需要的細胞類型，發(fā)揮應(yīng)有的作用。 它們是存在于一種已經(jīng)分化組織中的未分化細胞，這種細胞能夠自我更新并且能夠特化形成組成該類型組織的細胞。就好像是一些隱藏在成人群里的小孩子，平時靜靜的待在那里，一旦條件許可，就可以迅速的變多、長大，成為大人，并且獲得大人的能力，與別的大人一樣工作。神奇吧？ 不過這些小孩子也不都一樣：有的年紀小點（更幼稚）；有的年紀大點（更成熟）；有的能力強一些（可以分化成更多種類的功能細胞）；有的能力弱一些（只能分化成一種或少數(shù)幾種細胞）。不過它們都有幾個共同的特點：(1)它們是存在于成體的，也就是說可以在成年動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)和分離出它們；(2)它們都有自我更新的能力；(3)它們都有能夠特化形成組成某種類型組織的能力。 成體干細胞的研究最早始于20世紀60年代對造血干細胞的研究。造血干細胞也是目前為止研究得最清楚，應(yīng)用最成熟的成體干細胞，應(yīng)用造血干細胞移植可以治療多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤、某些實體瘤、某些自身免疫性疾病和某些遺傳病。 之后人們又發(fā)現(xiàn)了對皮膚的修復(fù)和再生至關(guān)重要的上皮干細胞；再以后人們在以往以為不能再生的神經(jīng)組織中也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)干細胞。這說明了成體干細胞可能普遍的存在于生物體內(nèi)，問題是如何尋找、分離、鑒定和培養(yǎng)各種組織特異性的干細胞。 目前，已經(jīng)報道含有干細胞的成體組織有：腦、脊髓、外周血、血管、骨骼肌、心肌、皮膚、肝臟、消化道和肺。
·我們用成體干細胞干什么？ 成體干細胞是一類非常有用的細胞。 事實上，我們?nèi)梭w之所以有一定的再生能力，就是靠著成體干細胞，比如，表皮的再生、血細胞的換新、頭發(fā)指甲的生長之類。這是因為在我們體內(nèi)的成體干細胞或者增殖出新的干細胞、或者按一定程序分化，形成新的功能細胞，從而使我們的組織和器官保持生長和衰退的動態(tài)平衡。 所以在我們的組織和器官受到損傷或者失去功能的時候，它們也可以被動員起來，進行修補和重建。但是我們體內(nèi)的成體干細胞的數(shù)目和能力畢竟還是有限的，當組織和器官損失太大，難以重建時，成體干細胞也無法總是滿足我們的需要，所以有時它們只好行“權(quán)宜之計”，弄點瘢痕組織敷衍一下，先過去這個坎兒再說。 有時候一個器官損失太大、或者總是不停的在損失，就會弄出很多的瘢痕組織，這些組織雖然還在這個器官中但卻不能行使它們應(yīng)該行使的功能，這樣這個器官也就失去了它應(yīng)有的功能，變得不能用了。這，就是我們常說的“肝硬化”，“肺纖維化”的過程。還有一種情況，雖然器官的損失不大，可是成體干細胞的數(shù)目有限，特別是人老了以后，成體干細胞無論活力和數(shù)目都不可與年輕人相比，也會逐漸的出現(xiàn)這種狀況，這就是所謂的“退行性病變”。 想要長生？這個樣子怎么能長生呢？ 所以，科學(xué)家們就想要把成體干細胞從人體內(nèi)分離出來，讓它們在我們的控制下多多增殖，再把它們送回體內(nèi)，讓它們發(fā)揮功能。 事實上，使用成體干細胞有很多的優(yōu)點：首先，獲取相對容易，每個人都有；其次，成瘤性低，不容易在人體內(nèi)“變壞”，變成腫瘤；第三，得自于成人，所以不太存在倫理爭議（這個不像胚胎干細胞那么麻煩）；第四，可以應(yīng)用病人自身的成體干細胞，不存在組織相容性問題，避免了移植物排斥反應(yīng)和免疫抑制劑的使用；最后，許多種成體干細胞還有多向分化的潛能，可以由一種細胞分化成多種不同組織和功能的細胞，而分化的定向性卻比胚胎干細胞要好。 成體干細胞治療是目前發(fā)展最快也是最成熟的干細胞治療手段。
·成體干細胞不能干什么 但是，成體干細胞也有它自身的局限性。 首先，成體干細胞在成人體內(nèi)的儲量是非常少的，特別是一些特殊組織的干細胞，比如神經(jīng)干細胞，心肌干細胞等等； 其次，要分離到它們也很困難。除了造血干細胞在外周血中就可以分離到它們，其他的成體干細胞基本上都存在于機體組織中，你要把它們拿出來首先需要的就是“破壞”——割一塊下來，翻翻揀揀，把需要的細胞挑出來。本來已經(jīng)受損的組織器官哪里經(jīng)受得住這個折騰??？ 第三，成體干細胞的鑒定也是一個難題，科學(xué)家們?yōu)榇顺车貌灰鄻泛酰瑢芏喾N成體干細胞并沒有一個一致的鑒定標準。一般多用的方法是采取分子標記的方法，但是用哪種分子來標記，就是科學(xué)家們分歧最多的地方了。 最后，成體干細胞的能力也有限，不是什么類型的細胞都能分化出來，在體外傳代增殖的能力也有限，自身也比較嬌嫩，一個不對自己先掛了，更不要說去救別人了。
·成體干細胞的遠大前程 到目前為止，胚胎干細胞還主要停留于研究階段，要想達到應(yīng)用還有一段很長的路要走。而成體干細胞就不同了，有些成體干細胞（比如造血干細胞）的應(yīng)用已經(jīng)算是臨床的常規(guī)手段了。以后的發(fā)展還未可限量。 總的來說，成體干細胞的應(yīng)用主要是在器官修復(fù)及功能恢復(fù)上。 首先，最常用的就是自體移植了，比如骨髓、外周血、臍血的造血干細胞移植；還有間充質(zhì)干細胞的移植等。由于有的成體干細胞有橫向分化的能力，所以我們可以把用一種細胞來修復(fù)不同的組織。比如間充質(zhì)干細胞，就可以分化成骨、軟骨、脂肪以及血液組織等。當然，用“專門”的細胞修復(fù)“專門”的組織就更不在話下了。比如說用皮膚干細胞修復(fù)燒傷受損的皮膚啦；用牙髓干細胞來修復(fù)牙周和牙骨質(zhì)啦，都是已經(jīng)正在施行或可望的現(xiàn)實了。 不過，這些修復(fù)都需要患者自身擁有足夠健康可用的組織，還要有提取、體外分選和培養(yǎng)以及移植的過程，有一定的適應(yīng)癥，不是什么時候都能用的。 其次，成體干細胞也可以進行異體移植，比如日本就有一位母親將自己的一部分胰臟的胰島細胞移植給了自己得糖尿病的27歲的女兒，胰島細胞可以正常行使功能產(chǎn)生胰島素。不過，由于異體移植的免疫排斥現(xiàn)象，以及移植物來源的問題，雖然現(xiàn)在異體移植還在繼續(xù)研究和發(fā)展，但畢竟不是科學(xué)家們努力的最主要的方向。就好像數(shù)字機出來以前的模擬機一樣，大哥大雖然也算是手機，但和iPhone4相比那可就差遠了。 但是，研究成體干細胞還是非常非常有必要的。 為什么呢？其實人類再生醫(yī)學(xué)的最終夢想就是：有什么器官組織壞了，馬上就可以有一個新的、好用的器官組織換上來，安全快捷。要想制造出新的器官組織，必然得了解這些器官組織是怎么來的、怎么新陳代謝保持活力的，那就要研究這些器官組織的特異性成體干細胞的特性了，它們是怎么來的？它們又是怎么分化的？如何用它們形成新的組織器官等等。 特別是它們是怎么來的，現(xiàn)在我們已經(jīng)可以把終末分化的細胞重編程成為類似胚胎干細胞的多能性細胞，如果我們知道了各種成體干細胞是怎么來的，我們就可以把患者自身的誘導(dǎo)多能性干細胞分化成我們需要的成體干細胞，再變成我們需要的組織器官。目前，要得到誘導(dǎo)多能性干細胞只需要芝麻那么大的一點皮膚，或者幾毫升血，甚至是幾根毛發(fā)就可以了?？梢韵胂笠幌?，不遠的將來我們可以拔一根毛就變出自己想要的組織器官，那不是和孫大圣一樣有本事了嗎？所不同的只是孫大圣要自己變，而我們則需要科學(xué)家和實驗室。 下面，讓我們分別介紹一下常見的幾種成體干細胞。
2.生命之源——造血干細胞
·造血干細胞的研究歷史 造血干細胞，顧名思義，就是所有血液細胞的祖宗。其實它也是各種免疫細胞的祖宗，可以發(fā)育成各種髓細胞和淋巴細胞，同時還具有很強的自我更新能力。 這是個非常富有神秘色彩的概念，不像大家所想象的那樣是個現(xiàn)代詞匯，最早提出于十八世紀，并引發(fā)了生命科學(xué)界長達兩個多世紀的曠日持久的不懈探索，與人類對血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的認識密切相關(guān)。
鏡下的造血干細胞 早在1774年，休森就提出了“造血細胞起源定位”的問題，認為血細胞起源于淋巴組織；1846年，胚胎學(xué)家韋伯和克里克爾證明肝臟是造血的的主要部位；1868年，諾伊曼和比薩彼若分別提出了骨髓是成人造血的重要部位的觀點，但直到十九世紀末才得到廣泛接受；1898年帕彭海姆采用改良若曼諾斯基染色法，追蹤到了原始單個核細胞，并認為這是所有血細胞的共同始祖細胞；1961年，加拿大科學(xué)家蒂爾和麥卡洛克發(fā)明了著名的脾集落生成單位證實確實存在有一種具有再植和多向分化能力的細胞，即造血干細胞。 此后，科學(xué)界對造血干細胞的研究不斷深入，對它的認識也在不斷的加深，因為整個造血調(diào)控的機制是多層次復(fù)合網(wǎng)絡(luò)式的，整體的各器官、組織、細胞、分子、亞分子等多層次都有影響造血調(diào)控機制的因素，所以，造血干細胞有了現(xiàn)代的新定義：造血干細胞是機體內(nèi)最獨特的體細胞群，具有及其高度的自我更新、多向分化、跨系分化與重建長期造血的潛能，以及損傷后再生的能力；此外還具有廣泛的遷移和特異性的歸巢特性，能優(yōu)先定位于相應(yīng)的造血微環(huán)境中，并以非增殖狀態(tài)和缺乏相關(guān)抗原的方式存在。 造血干細胞具有以下這些特點： 首先，它們必須具備重建造血功能。也就是說，當一個機體完全失去造血功能后，只要還有造血干細胞存在或者有造血干細胞被引入（移植），那么這個機體就有可能恢復(fù)造血功能并維持今后的永久性正常造血。（就像中國古代神話中大禹治水時所使用的“息壤”一樣，生生不息，永不枯竭。） 其次，造血干細胞有著高度的自我更新自我維持的能力。這個能力有兩個方面:一方面，它不能自我擴增（至今沒有任何實驗證明造血干細胞在正常情況下能夠在體內(nèi)或體外擴增）；另一方面，它的子代細胞可以保持造血干細胞的全部特性不變（具體原因我們將在下一節(jié)討論）。99.5%的造血干細胞處于靜止狀態(tài)，不進行DNA的合成和有絲分裂，它們只是靜靜的待在它們的小環(huán)境里，默默的等待著……等待著…… 第三，造血干細胞有“回家”的能力，它可以自己找到自己的“家”，也就是適合自己生存的地方，這就是我們所說的“歸巢”。就像識途老馬一樣，永遠知道自己可愛的家園在哪里。它們可以從自己的家園里游出，在外周血中“游蕩”一圈，再尋找到并進入微環(huán)境適宜的“龕”中，并定居其中。 最后，造血干細胞也沒有特異性的形態(tài)學(xué)特征，也就是說我們不能簡單的通過細胞的長相來判斷它是否是造血干細胞；也沒有特定的表面標志物來確定哪些細胞是造血干細胞，基本上，在實驗和應(yīng)用領(lǐng)域，我們會把特異性高表達CD34的細胞歸類于造血干細胞。
·造血干細胞從哪兒來 造血干細胞從哪兒來呢？ 造血干細胞來源于發(fā)育中的胚胎。 我們都知道，我們都是由受精卵發(fā)育而來的。當受精卵數(shù)次分裂開始分化為胚胎和胚外結(jié)構(gòu)的同時，就開始了造血干細胞的分化，它們出現(xiàn)于胚外結(jié)構(gòu)的卵黃囊血島，外層分化為原始的血管網(wǎng)，內(nèi)層就分化為最早的造血干細胞。 在胚胎發(fā)育的第15周，胎肝的造血能力逐漸上升，脾臟則在第3個月左右參與造血，胸腺淋巴結(jié)也在胚胎的第4個月開始參與造血。 但實際上造血干細胞最多的，還是來源于骨髓。從妊娠第9-12周開始，骨髓就開始發(fā)育，到7個月時骨髓腔就充滿了富含造血干細胞的紅骨髓，從此，骨髓成為主要的造血器官并保持終身。來源于肝臟的造血干細胞經(jīng)血液循環(huán)遷移，棲居于骨髓中，一邊維持自身數(shù)目與特性的穩(wěn)定，一邊增殖分化，為機體提供源源不絕的血液細胞。 簡單的說，就是：卵黃囊→胚肝→骨髓。 那么，在骨髓中的造血干細胞又是如何一邊維持自己的數(shù)目和特點，一邊分化增殖為機體提供源源不絕的血液呢？ 有很多種學(xué)說，目前占統(tǒng)治地位的是“不對稱有絲分裂”。就是說當造血干細胞分裂時，進行的是不對稱的有絲分裂，一個子代細胞保持造血干細胞的全部特征不變，而另一個子代細胞則走入繼續(xù)增殖分化的不歸路。這樣，造血干細胞就可以在體內(nèi)可以長期或永久性地重建造血。
造血干細胞一旦變成早期的造血祖細胞，就立即恢復(fù)了對稱性的有絲分裂，但自我更新和自我維持的能力也就開始下降，隨著造血祖細胞增殖能力的提高，自我更新的能力就越加下降，邊增殖邊分化，最后完全失去自我更新能力。所以造血祖細胞只能在體內(nèi)短期的重建造血，而不能長期或永久的重建造血。
·造血干細胞可以干什么？ 我們知道，正常人體每天各種血細胞的更新量是非常巨大的，以一個體重70公斤的人計算，每天需要更新十億個血細胞，其中包括2千萬的紅細胞、4千萬的血小板、7百萬的粒細胞以及其他近12個不同系列的血細胞。而這個過程僅靠造血系統(tǒng)內(nèi)很少量的造血干細胞的自我更新和多向分化以及造血祖細胞的大量擴增就可以完成。人體內(nèi)的造血細胞每時每刻都必須要進行擴增，才能保障機體的正常生理功能。 在臨床上，造血干細胞移植已經(jīng)成為一項重要的治療手段，應(yīng)用于治療多種嚴重疾病中。 大家都知道骨髓造血干細胞的移植可以用于治療白血病，新聞里經(jīng)常會有這樣的報道，但是大家知道嗎？最早進行骨髓移植的卻是治療輻射病。1945年，美國在日本廣島和長崎投下兩顆原子彈后，造成大量傷亡，其中有很多都是輻射病，傷者骨髓抑制，失去了自我造血的能力，于是就有人嘗試利用骨髓移植的方法來治療這些病人。因為這些輻射已經(jīng)摧毀了這些病人的免疫系統(tǒng)，所以得到了異乎尋常的成功。從此，骨髓移植開始成為了一項醫(yī)學(xué)技術(shù)，在救死扶傷的第一線為我們?nèi)祟愒旄！?/font> 一般情況下，對成人來說造血干細胞主要存在于扁平骨的紅骨髓中，一個成人的紅骨髓一般總量有3000克。一般會以CD34陽性，也就是大量表達CD34蛋白的造血細胞作為造血干細胞的標志。國際上在這個問題上的共識是，臨床標準輸入量是20萬個細胞每公斤體重。也就是說一個50公斤的人，如果要進行造血干細胞的移植的話，需要1千萬個CD34陽性的細胞。 除了骨髓外，正常人體的外周血中也有著及其少量的造血干細胞，而如果我們用藥物使骨髓中的造血干細胞“動“起來，跑到外周血中，我們就可以直接用外周血分選的方法來收集造血干細胞了，一般動員劑會使外周血中的CD34陽性的細胞增加20~30倍。這也是目前造血干細胞移植中最常用的方法。 此外，還有就是臍血。足月的胎兒在分娩時，造血干細胞還處于從胎肝向骨髓轉(zhuǎn)移的過程中，所以在臍血中會含有一定量的造血干細胞，一份100毫升的臍血含CD34+的細胞為40萬到200萬個，由此可見一份臍血的造血細胞至少需要擴增10~20倍才能符合移植的需求。 我國等待造血干細胞移植的患者有數(shù)百萬，僅白血病患者每年就新增4萬以上，要成功地進行造血干細胞移植治療，捐獻者與患者之間的HLA型別要相合。如果不合，移植后就會產(chǎn)生嚴重的移植物抗宿主反應(yīng)，甚至危及患者的生命。因此,必須建立中國人的造血干細胞捐獻者資料庫，并且是參加的志愿者越多，庫容量越大，患者找到相合捐獻者的機會就越多，“生機”就越多。 HLA分型就像血型，但是比血型要復(fù)雜的多。由于不同種族、不同個體的HLA千差萬別，必須采用一定的方法對捐獻者和患者的HLA型別進行確定，從而選擇與患者HLA相配合的捐獻者進行移植，這是造血干細胞移植治療成功的關(guān)鍵。人類非血緣關(guān)系的HLA相合率是幾百分之一到萬分之一，在較為罕見的HLA型別中，相合的幾率只有幾十萬分之一，由于我國獨生子女家庭的普遍性，高相合率人群減少，今后移植主要依靠在非血緣關(guān)系供者中尋找相合者。
[延伸閱讀] 怎樣成為一名造血干細胞捐獻者? 一般年齡在18~45周歲，身體健康，符合無償獻血條件、并有一次以上獻血經(jīng)歷者，自愿報名，都可以成為造血干細胞捐獻者。志愿者可以與各地紅十字會的熱線電話聯(lián)系報名、填寫志愿捐獻書及有關(guān)表格，并抽取5毫升血液。組織配型實驗室將會對你的血液進行HLA分型檢查，并把你的所有相關(guān)資料錄入中國造血干細胞捐獻者資料庫的計算機數(shù)據(jù)庫中，以供渴望移植治療的患者尋找配對。 登記后資料庫會對你的自愿性進行再確認，但移植前，尤其檢署捐獻同意書后就不能撤消捐獻決定，因為在這個時候，患者為準備移植必須進行大劑量的放療和化療，這時患者已經(jīng)喪失造血干細胞能力，此期間若你終止捐獻，再臨時尋找配型相合者已來不及，患者將有生命危險。
移植方式 外周血造血干細胞 骨髓造血干細胞 臍帶血造血干細胞 成份 較為單一的造血干細胞 除造血干細胞外還有其他血液成份 除造血干細胞外還有其他血液成份 采集方法 在上臂血管采集,不住院不麻醉，采集前注射動員劑無痛苦 在髓骨上鉆孔采集;需住院需麻醉不需注射動員劑有痛苦 收集臍帶血 移植應(yīng)用 普遍 較少 只適用25公斤以下兒童 成本 低 高 很高 采集及恢復(fù)時間 2－4天 半年 －－ 保存 無需保存 無需保存 實體保存 應(yīng)用 普遍 較少 很少
·我們還想用造血干細胞干什么？ 20世紀90年代的幾項研究顯示，造血干細胞除了具有重建造血和免疫系統(tǒng)的功能以外，在體外經(jīng)誘導(dǎo)還可以向非血細胞系列分化，隨后又有幾項研究表明上述研究結(jié)果在體內(nèi)也能得到某些證實。這一系列重大發(fā)現(xiàn)對生命科學(xué)的基礎(chǔ)性研究是具有劃時代意義的，對細胞組織工程或干細胞工程研究能解決種子細胞來源問題，臨床應(yīng)用上則對治療相應(yīng)臟器功能衰竭以及遺傳性疾病具有巨大的潛在價值。 從1997年開始，各國科學(xué)家不斷的研究出造血干細胞可以向肝臟細胞、腦的星形膠質(zhì)和少突膠質(zhì)細胞、肌肉前體細胞、心肌細胞、毛細血管、以及小動脈中的內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞分化。目前，利用造血干細胞的可塑性進行橫向分化的研究正在如火如荼的展開，包括我國在內(nèi)的各國科學(xué)家都在為了這個同樣的理想不懈的奮斗著。 此外，在造血干細胞領(lǐng)域的研究還有另一個熱點，就是造血干細胞的體外擴增，這樣就可以通過自儲微量健康的造血干細胞用于自己的造血移植、成份輸血、基因治療以及細胞組織工程，這在鬧“血荒”的當今該有多重要?。?/font> 血液一直被人類看做是生命的源泉，作為血液之源，造血干細胞的研究對我們?nèi)祟惖慕】甸L壽至關(guān)重要，也是目前為止在干細胞領(lǐng)域研究最多，應(yīng)用最多，應(yīng)用前景最廣最光明的一個方向。
3.力量與智慧——神經(jīng)干細胞
大家或許看過著名的系列科幻電影《超人》吧？最近華納還宣布說要開拍新版。不過最經(jīng)典的還是克里斯多夫·李維從1978到1987年間拍的那四部。身高193公分擁有康乃爾大學(xué)學(xué)歷的李維，不幸于1995年參加馬術(shù)比賽時摔落馬背，脊椎嚴重受傷，頸部以下全部癱瘓。雖然“超人”發(fā)揮了驚人的意志力，不僅離開了病床積極接受復(fù)健，更致力于推動胚胎干細胞的研究，希望讓身體癱瘓的患者重新站起來，但還是于2004年因為心臟衰竭，在紐約過世，終年52歲。但是“超人”的夢想并沒有終止，終有一天，科學(xué)家們會讓這些折翼的天使重新飛回到藍天。而要實現(xiàn)“超人”未竟的夢想，就要靠我們的神經(jīng)干細胞了。
克里斯多夫·李維(Christopher Reeve)
·神經(jīng)科學(xué)發(fā)展的強大引擎 在20世紀90年代，科學(xué)界還普遍認為成年人的大腦和脊髓中的神經(jīng)元是不可能再生的，認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元一旦發(fā)生死亡，就是永久性的，只有胚胎期和新生兒的神經(jīng)才具有再生能力。所以“超人”李維才會寄希望于胚胎干細胞的研究，希望胚胎干細胞能夠讓他重新站起來。但之后的研究發(fā)展卻大大超出了人們的預(yù)期，胚胎干細胞固然有望用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，但成體干細胞在目前看來似乎比胚胎干細胞的前景更光明一些。 1992年加拿大病理學(xué)家雷諾茲首先在成年小鼠大腦的紋狀體分離出能夠在體外不斷分裂增殖的、具有多向分化潛能的細胞群。由此提出了神經(jīng)干細胞（Neural stem cell）的概念。狹義的神經(jīng)干細胞是指成體神經(jīng)干細胞，指的是分布于胚胎及成人中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的干細胞。 存在于成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)干細胞主要在海馬齒狀回的顆粒下層和側(cè)腦室的室管膜下區(qū)，來自于后者的新生神經(jīng)元可以遠距離遷移到其它的神經(jīng)組織中
簡單的說，就是在成年哺乳動物的大腦中分離出來的具有分裂潛能和自我更新能力的母細胞，它可以分化產(chǎn)生神經(jīng)組織的各類細胞，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞；而且這類細胞還有在體內(nèi)遷徙的能力，可以從腦、脊髓這樣的中樞系統(tǒng)遷徙到周圍神經(jīng)，并在那里安下家來，發(fā)揮作用。 雖然所有的神經(jīng)干細胞都是從胚胎細胞而來，但與造血干細胞不同，不同的神經(jīng)干細胞類型可以產(chǎn)生不同種類的神經(jīng)細胞，分布與不同的位置。比如：只存在于胚胎時期的神經(jīng)管上皮細胞，可以產(chǎn)生放射性膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)母細胞；前者可以分化出神經(jīng)元前體細胞，后者可以分化出神經(jīng)前體細胞；而這些細胞都可以產(chǎn)生各類神經(jīng)膠質(zhì)細胞。 我們所講的神經(jīng)干細胞指的就是成體中存在于腦中的中樞神經(jīng)干細胞，其實在外周也有一些“神經(jīng)干細胞”稱為“神經(jīng)嵴干細胞”，它們可以分化成外周神經(jīng)細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和施旺細胞，還能橫向分化成色素細胞和平滑肌細胞。 與造血干細胞不同，神經(jīng)干細胞有兩種不同的分裂方式：一種是對稱分裂，一次分裂產(chǎn)生兩個相同的子代細胞，都是神經(jīng)干細胞；另一種是不對稱分裂，一次分裂產(chǎn)生兩個細胞，一個是神經(jīng)干細胞，另一個是分化了的細胞，并隨著不斷的分裂分化成熟，稱為神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞。這樣的分裂方式，就決定了神經(jīng)干細胞不像造血干細胞那樣“生生不息”，而是越幼稚的細胞自我更新能力越強，越老的細胞則越弱，來自胚胎的神經(jīng)干細胞自我更新能力最強，也具有最強的增殖分化能力。
鏡下的神經(jīng)干細胞分裂成神經(jīng)球。在胚胎大腦的發(fā)育中，越早期的胎腦,其神經(jīng)干細胞比率越高，用直接分離的自然流產(chǎn)的胚胎新鮮腦組織可以在體外增殖形成神經(jīng)球
在現(xiàn)代的干細胞研究中，人們已經(jīng)可以成功的把胚胎干細胞、某些種類的成體干細胞和神經(jīng)干細胞在體外培養(yǎng)，使其分化成神經(jīng)干細胞和各類神經(jīng)細胞。也可以通過引入基因的方法把從人體內(nèi)得到的神經(jīng)干細胞永生化，讓它們在體外無限的增殖生長。但是，對體內(nèi)神經(jīng)干細胞的分化機制了解的還是很少。通過對體外培養(yǎng)和分化的研究，我們可以知道，在胚胎發(fā)育的過程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育是一個長期而復(fù)雜的過程，需要很多種的細胞因子和分化因子的參與，受到細胞信號和細胞外微環(huán)境的嚴密調(diào)控。對這些細胞信號和微環(huán)境的研究，是目前神經(jīng)科學(xué)最熱門的方向之一，因為只有了解了它們，我們才能真正做到“牽著神經(jīng)干細胞的鼻子走”，讓它們變成什么樣的神經(jīng)細胞就變成什么樣的神經(jīng)細胞，讓它們在哪里安營扎寨它們就會在哪里駐扎下來，發(fā)揮作用。這樣，我們才能實現(xiàn)“超人”的夢想，也讓我們可愛的桑蘭不用重蹈“超人”的覆轍，有朝一日可以重新站立起來。
貼壁生長的小鼠神經(jīng)干細胞 免疫熒光標記的小鼠神經(jīng)干細胞
·神經(jīng)干細胞的研究熱點 從原理上講，用神經(jīng)干細胞再生治療神經(jīng)疾病有三種方式：一是用移植的細胞取代受損的細胞重建神經(jīng)回路；二是利用移植細胞保護受損的神經(jīng)細胞，使其免于死亡，長出軸突，并與次級神經(jīng)元形成突觸；三是用移植細胞形成中間神經(jīng)元，重建神經(jīng)回路。 我們可以利用多種外源性細胞進行移植，比如永生化的神經(jīng)干細胞株、胚胎干細胞株、臍帶血干細胞、胎兒神經(jīng)干細胞、成人神經(jīng)干細胞及骨髓間充質(zhì)干細胞等。這些細胞可以在體外培養(yǎng)、分化或者轉(zhuǎn)基因后再移植來治療各種神經(jīng)疾病。但是這些細胞都各有優(yōu)缺點，在應(yīng)用時需要小心對待。 另外，在神經(jīng)干細胞的研究當中，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細胞（和其它一些干細胞）移植到受損大腦后，還可以通過分泌一系列生長因子,如神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源性生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等,增加受損部位的內(nèi)源性神經(jīng)細胞的數(shù)量和存活率，活化它們，使它們能遷移到受損區(qū)域形成新的神經(jīng)回路，它們都是當今神經(jīng)科學(xué)研究的熱點。
神經(jīng)干細胞在特定環(huán)境下可以分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞
·神經(jīng)干細胞可以治啥?。?/strong> 利用神經(jīng)干細胞治療中樞神經(jīng)受損的疾病在動物實驗中已經(jīng)得到了很多可喜的結(jié)果，但是要用到人體還需要更多的努力。 比如說“超人”李維的脊髓損傷，它不是一組特定的細胞群的損傷，而是一個區(qū)域的所有神經(jīng)細胞的全面損傷和死亡。所以，要用移植的方法來治療時，移植細胞必須可以分化成多種細胞，并且這些細胞之間還要可以彼此協(xié)調(diào)、相互合作，重新形成有效的神經(jīng)回路。在動物實驗中已經(jīng)得到結(jié)果中說明，脊髓神經(jīng)干細胞雖然具有多種分化潛能，但是在自然的分化狀態(tài)下最容易分化成星形膠質(zhì)細胞，沒有神經(jīng)元的脊髓形成的其實就是我們前面所說的“不完全再生”形成的瘢痕，只不過這里是膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)瘢痕。它們沒有功能，不能形成有效的神經(jīng)回路，也無法讓“超人”站起來。體內(nèi)外誘導(dǎo)脊髓神經(jīng)干細胞的定向分化是讓“超人”站起來的關(guān)鍵，現(xiàn)在世界上正有不少科學(xué)家在朝著這個方向努力呢！ 事實上，如前一節(jié)所講，神經(jīng)干細胞在人類疾病中應(yīng)用最多的還是帕金森病，截至2006年,全世界已經(jīng)有300多人接受了胎兒神經(jīng)干細胞移植的治療，有的患者在接受移植多年后癥狀仍可持續(xù)性改善。 帕金森病是由于大腦黑質(zhì)區(qū)分泌多巴胺的神經(jīng)細胞退化造成的一種漸行性退化性疾病，著名的好萊塢明星凱瑟琳·赫本就罹患此病，大家看她在晚年所演的電影中一直在不由自主的不停顫動，這就是這個病的表現(xiàn)。 由于分泌多巴胺的神經(jīng)細胞有著良好的可塑性和代償能力，所以只有當它們的損失達到75％以上時才會產(chǎn)生癥狀，在臨床上多采用多巴胺增效劑這樣的藥物來改善癥狀，但是藥物用久了會產(chǎn)生耐藥性，并且還有運動協(xié)調(diào)上的并發(fā)癥，非常影響生活品質(zhì)。好在帕金森病只影響一種細胞（多巴胺神經(jīng)細胞），而且還有很好的動物模型可供研究，所以對帕金森病的研究一直是神經(jīng)損傷疾病的排頭兵，也是最早取得突破性結(jié)果的一種疾病。 現(xiàn)在,利用胎兒神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的問題還是存在的，除了原料難得以外，取得的胎兒細胞體外培養(yǎng)分化的時間越長，移植后就越容易死亡，時間越短則越容易形成畸胎瘤。所以，提高存活率，減少細胞死亡，盡可能實現(xiàn)體外大規(guī)模擴增是目前這一領(lǐng)域研究的熱點。
[延伸閱讀] 胎兒神經(jīng)干細胞移植已經(jīng)稱為帕金森病的治療方法之一?？梢杂昧鳟a(chǎn)胎兒的黑質(zhì)區(qū)（subatantia nigra）的腦組織進行移植，移植后的細胞不但可以存活，而且還能分泌多巴胺明顯改善癥狀。不過因為材料不易取得，移植時的使用量又相對較大，移植一次，需要6個胎腦，還有牽涉?zhèn)惱碚系K、異體移植避不開的免疫排斥等問題,目前無法在臨床上大規(guī)模開展。 腦血栓是另一種神經(jīng)干細胞移植應(yīng)用于臨床的疾病。腦血栓的成因是腦血管的阻塞，因為受影響的區(qū)域的不同會引起多種細胞受損，本來并不容易以單一的細胞治療來修補受損的神經(jīng)并重新建立神經(jīng)回路。但是如果受損的部位在大腦的紋狀區(qū)等特定的位置，就可以進行細胞移植的治療了。不同的科學(xué)家用不同的移植細胞，如胚胎干細胞、胎兒神經(jīng)干細胞、臍帶血細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞等進行過多種移植，大部份都能改善神經(jīng)功能、減少中風面積。隨著這方面研究的繼續(xù)，相信以后會有更多的方法應(yīng)用于臨床。 此外，還有肌萎縮性側(cè)索硬化癥，是最主要的一種運動神經(jīng)元疾病，俗稱“漸凍人病”，因為此病侵犯病人的四肢、軀干和延髓的上下運動神經(jīng)元，導(dǎo)致吞咽困難、肌肉萎縮、肌無力和肌束顫動，就像一個人慢慢地被凍住了一樣，一般發(fā)病后的存活年限不超過三年，是一種極為嚴重的惡性神經(jīng)系統(tǒng)疾病?，F(xiàn)在科學(xué)家已經(jīng)可以輕易地在體外把胚胎干細胞分化成運動神經(jīng)元，但是在移植中運動神經(jīng)元的放置位點卻是個難題，此外如何建立不同神經(jīng)細胞間的聯(lián)系也是一個挑戰(zhàn)。在最近的人體實驗中，將間充質(zhì)干細胞注射進入側(cè)索硬化癥患者的胸椎中，追蹤四年顯示有部分案例的肺功能惡化趨勢有所減緩。也許間充質(zhì)干細胞有望在治療這一疾病中發(fā)揮作用。 現(xiàn)在再說點題外話，我們這里講的神經(jīng)干細胞指的都是中樞神經(jīng)干細胞。實際上外周的神經(jīng)細胞比中樞神經(jīng)細胞有著更強的再生能力，所以斷指再植經(jīng)過鍛煉還可以恢復(fù)大部份的功能。
·還差啥？神經(jīng)干細胞 除了通過移植進行神經(jīng)損傷后的功能重建外，神經(jīng)干細胞還有其它的利用價值： 比如，它可以作為攜帶特殊基因的載體用于疾病的治療。神經(jīng)干細胞可以在體外培養(yǎng)、擴增，進行基因操作，把一些特殊的基因或經(jīng)過改裝、修飾了的基因引入到這些細胞的基因組里，再將其植入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這樣，攜帶特殊基因的神經(jīng)細胞既可以和宿主的神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系又可以提供特殊基因的表達產(chǎn)物，比如某種酶，而達到基因治療的目的。已經(jīng)有報道用神經(jīng)干細胞治療基底神經(jīng)節(jié)損傷和固定性運動神經(jīng)缺陷的病人，不過移植效率還是有點差強人意罷了。 神經(jīng)干細胞還可以作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物篩選載體，從正常人腦組織分離獲得的神經(jīng)干細胞具有種屬特異性；從病人腦組織分離獲得的神經(jīng)干細胞則具有疾病特異性，它們從理論上講有著均一的遺傳背景，有利于藥物篩選平臺的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。而利用神經(jīng)干細胞可以在體外誘導(dǎo)分化的特點，還可以進一步篩出促進神經(jīng)干細胞向特定神經(jīng)細胞種類分化的藥物來。 另外，神經(jīng)干細胞與組織工程學(xué)相結(jié)合的研究也是目前研究的熱點。近年來，組織工程學(xué)飛速發(fā)展，它可以建立細胞與生物材料的三維復(fù)合體，形成類似活體的組織，對有病的或受損的組織進行形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的重建，最終達到永久性的替代。 在過去的十多年，神經(jīng)干細胞領(lǐng)域成果不斷，取得了舉世矚目的成就，積累了大量的實驗室經(jīng)驗，為神經(jīng)干細胞治療走向臨床提供了豐厚的理論基礎(chǔ)。隨著人類對基因組、蛋白質(zhì)組學(xué)以及表觀遺傳學(xué)的研究的不斷深入，我們必將會完全了解神經(jīng)干細胞的內(nèi)在規(guī)律，從而可以有規(guī)律的定向控制它的增殖和分化，并讓它們在我們所需要的位置行使功能。 但是，神經(jīng)干細胞研究中還有許多未竟的事業(yè)，需要更多更深入的研究，僅就神經(jīng)干細胞移植就有以下一些方面需要進一步的研究：首先，不同代的神經(jīng)干細胞有可能具有不同的生物學(xué)特性，必須找出最適宜移植的代數(shù)范圍，保證移植細胞的狀態(tài)和成份；其次，不同疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律是不同的，對于不同的疾病也要掌握最佳的移植時機；第三，移植細胞的數(shù)量也是一個問題，并不是越多越好，不同實驗室所做的移植數(shù)目差異很大，這還需要更多實驗確定一個最佳數(shù)目；第四，在異體移植中，不但移植入的神經(jīng)干細胞會有反應(yīng)，它也會引起受體神經(jīng)系統(tǒng)的一系列反應(yīng)，甚至?xí)绊懯荏w自身的神經(jīng)干細胞，這些繼發(fā)性反應(yīng)也需要研究和關(guān)注；第五，不同的移植方法對移植物以及受體也會有不同的影響，我們總在尋找更加簡便，創(chuàng)傷更小，效率更高的移植方法；第六，我們?nèi)绾螛擞浺浦驳募毎绾螜z測移植細胞的存活率，如何鑒定移植后功能的重建；最后，是如何在移植后幫助功能的重建。
4.干細胞中的007——間充質(zhì)干細胞
·面目模糊的間充質(zhì)干細胞 間充質(zhì)干細胞就像成體干細胞中的007。這位說了，是像007那樣英俊瀟灑嗎？錯了！英俊瀟灑的那是皮爾斯·布魯斯南，真正的間諜才不會像他那樣人見人愛、花見花開、車見車爆胎呢！真正的間諜應(yīng)該長得非常普通，一副貌不驚人的樣子，甚至你見過他之后轉(zhuǎn)眼就會忘記他的長相，因為他長得實在是太普通了。但是實際上呢？人家卻是本領(lǐng)高強，文武雙全，內(nèi)外兼修，就像俗話說的那樣：一肚子的磨刀水――秀（銹）氣在內(nèi)呢！ 間充質(zhì)干細胞就是這樣一類干細胞：神出鬼沒，存在于身體的多個組織器官；貌不驚人，沒有明顯的特征，甚至沒有可以用來鑒別它的標志；神通廣大，可以變身（分化）為各種組織器官的細胞。它們是那樣的特殊，以至于人們簡直沒有辦法準確地定義它們。 光鏡下的間充質(zhì)干細胞 電鏡下的間充質(zhì)干細胞
簡單的說，間充質(zhì)干細胞是指一群具有向成骨細胞、成軟骨細胞和成脂肪細胞分化的，具有多種分化潛能的多能干細胞。它們來源于胚胎發(fā)育早早期的中胚層和外胚層的未成熟的胚胎結(jié)締組織，在體內(nèi)外特定的誘導(dǎo)條件下可以分化成脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝、心肌、內(nèi)皮甚至血液等多種組織細胞。 怎么樣，復(fù)雜吧？ 那么，為什么要把這一類細胞稱為間充質(zhì)干細胞呢？它們的共性就在于：它們都來源于同一個地方――間充質(zhì)。間充質(zhì)是指動物胚胎中一種尚未特化的結(jié)締組織，多數(shù)是由薄薄一層細胞外基質(zhì)和其中埋藏的細胞組成，在這些細胞中就包括有間充質(zhì)干細胞，它們的特點就是可以分化成骨、軟骨和脂肪。雖然其后的研究表明，用分離和鑒定間充質(zhì)干細胞的經(jīng)典方法純化出來的細胞們還可以分化成肌肉啦、韌帶啦、神經(jīng)啦、甚至血細胞什么的，但這都不是它的特性，只能算是它“順便”帶有的功能罷了。 但，這些順便帶有的功能卻在再生醫(yī)學(xué)中起著大作用。 有趣的是，間充質(zhì)干細胞不止可以分化成各種各樣的細胞，它的來源也是五花八門的。最主要的，當然還是來源于骨髓啦，其次還有臍血、外周血、肌肉、骨、軟骨、肌腱、脂肪和血管等?？吹搅藛幔糠彩撬芊只慕M織中就可以看到它的存在。那么是因為這些組織需要它間充質(zhì)干細胞才會在這里出現(xiàn)，還是間充質(zhì)干細胞本來就在發(fā)育的過程中停留在了這些組織中，這還是科學(xué)家們研究的一個課題。
[延伸閱讀] 國際細胞療法學(xué)會建議間充質(zhì)干細胞分離、培養(yǎng)和鑒定的三條基本原則：一是體外培養(yǎng)必須具有貼壁性（就是說這種細胞必須是依附在我們的培養(yǎng)器皿上生長的）；二是CD105、CD73、CD90這幾個基因高表達（專業(yè)上稱為“抗原陽性”），而缺乏造血系統(tǒng)的基因如CD45、CD34和單核巨噬細胞以及B細胞的特異性表達的基因（專業(yè)上稱“抗原陰性”）；三是在標準的體外分化的條件下，它們至少可以分化成為成骨細胞、成脂肪細胞和成軟骨細胞。
·功能強大的間充質(zhì)干細胞 間充質(zhì)干細胞是一種非常好的可用于移植的成體干細胞。 首先，它和造血干細胞一樣，主要來源于骨髓，易于獲得；其次，它也很容易被分離出來，目前有非常經(jīng)典的方法來分離它；第三，間充質(zhì)干細胞在體外培養(yǎng)不易自動分化（人的間充質(zhì)干細胞在12代以內(nèi)可以保持核型正常，并保持很強的端粒酶活性）；第四，它又不像胚胎干細胞或神經(jīng)干細胞那樣，有永生化的趨勢（一個細胞一旦有了永生化趨勢，就同時具備了成瘤性，有可能形成畸胎瘤甚至是惡性腫瘤）；第五，間充質(zhì)干細胞的免疫原性很低，在異體移植時不容易發(fā)生免疫排斥（也就是說，它像余則成一樣，很懂得潛伏，可以不被警惕性很高的免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)――這也是一個間諜必備的素質(zhì)，不是嗎？）；第六，間充質(zhì)干細胞還懂得“策反”，它有免疫調(diào)節(jié)的作用，可以調(diào)節(jié)受體的免疫系統(tǒng)，使這些免疫系統(tǒng)不但不排斥它，反而為它所用（強大吧?。?；最后，作為一種易于獲取的成體干細胞，間充質(zhì)干細胞也完全可以應(yīng)用于自體移植，從自己的骨髓中分離出來，用于修復(fù)自己病變和損傷的組織，完全不存在免疫排斥等問題。 間充質(zhì)干細胞的應(yīng)用研究最早是用于骨和軟骨的修復(fù)，十九世紀就有人在從事這方面的研究，動物實驗中取得了很好的效果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用體外培養(yǎng)擴增后的間充質(zhì)干細胞與組織工程學(xué)的支架材料復(fù)合制備出一個復(fù)合體，然后再植入缺損的部位。目前，這種治療在骨和肌腱的修復(fù)中已經(jīng)相當成功，但還沒有辦法造出完美的軟骨，科學(xué)家們還在這個方面繼續(xù)努力著。 間充質(zhì)干細胞還可以在體內(nèi)或體外分化成骨骼肌細胞，因而可以再造肌組織，用于治療肌萎縮、肌營養(yǎng)不良等疾病。 間充質(zhì)干細胞還可以分化成心肌細胞，這給廣大心臟病患者帶來了福音。目前國際上已經(jīng)用間充質(zhì)干細胞治療急性心肌梗死和慢性缺血性心臟病，都取得了不錯的療效?？茖W(xué)家們還在研究它們在非缺血性心肌病中的應(yīng)用。事實上，因為干細胞移植在心肌疾病上的應(yīng)用，美國近年來的心臟移植手術(shù)的數(shù)量一直都在下降中。 間充質(zhì)干細胞可以在體外較長期的培養(yǎng)，近年來還發(fā)現(xiàn)它還很容易被外源基因轉(zhuǎn)染和表達，是一種很好的基因載體。所以從理論上講，我們可以通過將正?；蜣D(zhuǎn)入到患者自身的間充質(zhì)干細胞內(nèi)，經(jīng)過體外擴增后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而達到治療某些基因突變引起的遺傳性疾病的目的。 人們很早就研究出間充質(zhì)干細胞有支持造血的功能，它可以分泌很多種可以刺激造血細胞增殖和分化的細胞因子，同時它還可以被誘導(dǎo)分化成基質(zhì)細胞，可以修補由于基質(zhì)細胞缺乏導(dǎo)致的造血功能障礙。2007年，人們又發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞本身也可以分化成血液細胞，這樣，間充質(zhì)干細胞也可以被用于血液疾病的治療。 間充質(zhì)干細胞所具有的低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)的特性，因此從理論上講，它就可以被用于治療自身免疫性疾病，炎癥和過敏性疾病。在這個領(lǐng)域，我國的科學(xué)家們?nèi)〉昧碎L足的進步，在間充質(zhì)干細胞對再生障礙性貧血、梗死心肌炎癥以及心肌，毛細血管修復(fù)的影響，證實間充質(zhì)干細胞在這一領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。 此外，間充質(zhì)干細胞還被用于肝細胞的移植，以及牙科，角膜疾病的研究，等等方面。作為一種面目模糊但卻功能強大的成體干細胞，間充質(zhì)干細胞的研究正是成體干細胞研究的一個熱點。 在未來，間充質(zhì)干細胞的研究還有以下幾個關(guān)鍵問題：首先，是尋找和鑒定間充質(zhì)干細胞的特異性細胞表面標志分子?？茖W(xué)家們肯定不會放任間充質(zhì)干細胞就這樣面目模糊下去，一定要找出它的分子標志，讓它們在我們的眼皮底下無所遁形，這樣我們才能更好的分離、培養(yǎng)、研究和利用它們。其次，鑒于間充質(zhì)干細胞良好的分化潛能，對它的功能拓展也是一個關(guān)鍵，尋找不同來源、不同特性的間充質(zhì)干細胞，并且擴展它們的分化能力，擴大它們所治療疾病的適應(yīng)癥，減少不同個體之間的差異，提高誘導(dǎo)分化的效率和方向性都是未來間充質(zhì)干細胞研究中所面臨的挑戰(zhàn)。
5.成體干細胞中的“敗類”——腫瘤干細胞
·什么是腫瘤干細胞 腫瘤干細胞指的是腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細胞的細胞。 意思就是說：腫瘤干細胞就像是腫瘤的“種子”，一方面它可以自我更新，自己復(fù)制自己，無限繁殖；另一方面又可以在增殖的過程中變成其它種類的腫瘤細胞，侵襲、轉(zhuǎn)移。 那么腫瘤干細胞從哪里來的呢？這里有兩種說法：一是，原本潛伏在組織里的成體干細胞發(fā)生了變異，變成了腫瘤干細胞；另一種說法是，某些細胞發(fā)生變異后，干細胞化，變成了“特別壞”的腫瘤干細胞。這兩種說法在科學(xué)界吵得不亦樂乎，兩方面都有自己的實驗證據(jù)，但也都不能得到完全證實。本來大家都已經(jīng)傾向于是前者了，可是近年來誘導(dǎo)多能性干細胞的發(fā)現(xiàn)，又使大家有了新的思路。到底腫瘤干細胞從哪兒來呢？還需要我們的科學(xué)家繼續(xù)不斷地研究下去，畢竟這個領(lǐng)域還是一個新興領(lǐng)域，還有很多很多的空白需要填補。
不管腫瘤干細胞從哪兒來，它們都是一群“非常壞”的細胞，因為它們是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和維持的基礎(chǔ)。它們的數(shù)目非常稀少，一般只占所有腫瘤細胞的0.1%~1.0%，但成瘤性卻很高，是普通腫瘤的幾百倍；它們還可以多向分化，形成各種不同的腫瘤，只要腫瘤干細胞到達一個新的組織或區(qū)域，腫瘤的轉(zhuǎn)移就是不可避免的了；它們還很“狡猾”，對放療、化療不敏感，它們擁有與正常干細胞一樣的本領(lǐng)，在它們的細胞膜上有一類特殊的分子泵，可以排出進入細胞的化療藥。所以就算我們用放、化療殺死了大部份的腫瘤細胞，只要還有腫瘤干細胞的漏網(wǎng)之魚，腫瘤就還會復(fù)發(fā)，這也解釋了為什么腫瘤復(fù)發(fā)率會那么高的原因。 在對腫瘤干細胞的研究過程中，產(chǎn)生了一種新的腫瘤發(fā)生理論，稱作有序構(gòu)成理論。這個理論認為：人體的腫瘤細胞是由一系列表型功能各異、處于不同成熟階段的細胞有序的構(gòu)成的，而腫瘤干細胞則處于這一構(gòu)成的最上游。就是說腫瘤的發(fā)生就像一個大型企業(yè)或機構(gòu)，有著明確的組織結(jié)構(gòu)和分工，而腫瘤干細胞則是“高層”?？梢源騻€比方,就像基地組織和本·拉登。
[延伸閱讀] 腫瘤干細胞是一個相當新的概念，雖然20世紀60年代就有人提出了這個設(shè)想，但是一直到1997年才由博尼特等人首次從人急性粒細胞性白血病中分離出一些具有特殊表面標志的腫瘤細胞，被廣泛認同為腫瘤干細胞。之后穆罕默德與克拉克等又成功的分離出了人類乳腺癌腫瘤中的腫瘤干細胞；僧伽羅等分離出了人腦瘤中的腫瘤干細胞；又有學(xué)者從胰腺癌分離出了腫瘤干細胞等等，之后腫瘤干細胞的家族越來越大，還有結(jié)腸、肝、腎等腫瘤都發(fā)現(xiàn)有腫瘤干細胞的存在。
·“敗類”也有用——為什么要研究腫瘤干細胞 作為一種非?！皦摹钡募毎[瘤干細胞具有與其他成體干細胞一樣的特性和能力，而正是因為有了這些特性和能力，腫瘤干細胞才具有那么大的破壞力。套句蜘蛛俠里的話，這叫“能力越大，禍害越大?！?/font> 首先，腫瘤干細胞與其他的正常成體干細胞一樣，通常處于相對靜止或者說相對休眠的狀態(tài)，而當前臨床上常用的抗腫瘤藥物都是針對正在迅速分裂的細胞的（大多數(shù)腫瘤細胞都有分裂特別迅速這個特點）。 其次，多數(shù)成體干細胞都表達一類蛋白，可以參與細胞內(nèi)化療藥物的轉(zhuǎn)運，比如三磷酸腺苷結(jié)合蛋白藥物轉(zhuǎn)運子，這類基因的表達產(chǎn)物在正常的干細胞中可以幫助干細胞抵抗環(huán)境中的不利化學(xué)因素的影響。但當我們要用化學(xué)藥物去殺死危害我們的健康的腫瘤干細胞時，這個功能卻使腫瘤干細胞可以輕易地逃逸。 第三，機體為了讓干細胞能夠穩(wěn)定的“休息”，往往會給它們制造一個小小的“安樂窩”，我們稱之為“龕”。這些龕有著良好的細胞外基質(zhì)，起著屏障的作用，既使干細胞不容易接觸到化療藥物，又在龕中形成一種低氧的小環(huán)境，避免因射線引起的DNA損傷。這些對干細胞的“照顧政策”同樣也適用于腫瘤干細胞，致使腫瘤干細胞更容易從化療、放療中逃逸。 第四，前面我們也講過，干細胞都具有很強的端粒酶活性和很強的DNA修復(fù)功能，這樣，即使放、化療傷害到了它們，它們也有本事進行修復(fù)，繼續(xù)自己的“幸福生活”。 第五，我們都知道，干細胞是作為儲備細胞而存在的，當機體需要它們的時候，才會被動員起來，增殖分化成我們需要的細胞。在這個過程中，干細胞必然會從原來待著的地點轉(zhuǎn)移出來，一路前行，直到需要它的地方才再次定居。腫瘤干細胞也具有這樣的能力，但這個能力一旦配備到腫瘤干細胞身上就悲劇了，因為這就是腫瘤轉(zhuǎn)移的原因啊！腫瘤干細胞因此具備有極強的轉(zhuǎn)移能力和侵襲能力。 最后，腫瘤干細胞還有一項特殊的能力，它可以在低氧的環(huán)境下可以出釋放大量的血管內(nèi)皮生長因子，這種蛋白可以促進附近的組織中長出新生的血管。這有什么用呢？俗話說“兵馬未動，糧草先行”，血管就是為腫瘤組織提供糧草的生命線。腫瘤干細胞可以為自己產(chǎn)生更多更大的血管，以獲取更多的營養(yǎng)物質(zhì)，保證自己的生長。 因此，研究腫瘤干細胞的意義特別重大。首先，我們要研究腫瘤干細胞是從哪里來的？到底是成體干細胞發(fā)生了突變，還是普通細胞重新幼稚化變成了干細胞？從而阻斷它的來源；其次，我們可以研究不同種類的腫瘤干細胞的表面標志，不但能夠在體外分離研究它們，更重要的是給治療提供靶點；第三，我們還可以通過誘導(dǎo)腫瘤干細胞分化，使其失去自我更新的能力來治療腫瘤，比如現(xiàn)在已經(jīng)在臨床上使用的維甲酸，就是通過這個機制來治療急性早幼粒細胞白血病的；最后，科學(xué)家們還在研究是否能夠讓腫瘤干細胞“改邪歸正”, 使其逆轉(zhuǎn)恢復(fù)成正常的干細胞或普通細胞。 以腫瘤干細胞為靶點的抗腫瘤治療的研究是當今腫瘤研究中的重點，它為人類認識腫瘤的發(fā)生機制和腫瘤的防治提供了一條最具有挑戰(zhàn)的可能和希望。
6.其他一些成體干細胞
·脂肪干細胞 脂肪干細胞實際上是一類間充質(zhì)干細胞，它們是起源于中胚層而定居于脂肪組織中的一類成體干細胞。與其他間充質(zhì)干細胞類似，都有非常強大的多向分化的能力，可以被廣泛的應(yīng)用于移植治療和組織工程，是成體干細胞中的“明日之星”。 2001年茹克等人首次從脂肪抽吸物中分離出了具有間充質(zhì)干細胞特性的脂肪干細胞，有發(fā)育成骨、軟骨、脂肪、肌肉等多種組織的功能。
脂肪抽吸術(shù)是一種利用負壓吸引或者超聲波、高頻電場等物理化學(xué)手段，通過穿刺或者較小的皮膚切口，把局部經(jīng)過預(yù)處理的皮下脂肪吸出的一種微創(chuàng)手術(shù)，最早是在20世紀60年代由羅德貝爾醫(yī)生等人創(chuàng)立的。在相當長的一段時間它都是作為一種主要美容手術(shù)而流行，直到茹克等人發(fā)現(xiàn)了前途無量的脂肪干細胞。最妙的是，脂肪抽吸術(shù)還不會影響脂肪干細胞的能力，我們將可以通過一個原本很“無聊”的美容手術(shù)來使我們的病人獲得新生。 與來自骨髓的間充質(zhì)干細胞不同，脂肪干細胞的能力不會隨著提供者年齡的增加而降低。一般的講，骨髓組織會隨著年齡的增長而逐漸減少，相對的可獲取的間充質(zhì)干細胞也會減少，更糟糕的是細胞的分化能力也會下降。脂肪干細胞的優(yōu)勢就在于，它的附著與增殖能力與年齡無關(guān)，而只與提供者的體質(zhì)有關(guān)。施博爾等人發(fā)現(xiàn)，來源于不同部位的脂肪干細胞的數(shù)量和分化潛能是不同的，白色脂肪內(nèi)的含量多于棕色脂肪，而與腹部、大腿和乳房來源的脂肪組織相比，人的前臂組織中含有更多的脂肪干細胞（不過我估計如果有選擇的話，大多數(shù)人還是會更喜歡抽取腹部的脂肪干細胞）。 而與來自骨髓的間充質(zhì)干細胞一樣，脂肪干細胞也有強大的多向分化的能力，用不同的誘導(dǎo)方法可以跨胚層定向分化形成軟骨細胞、成骨細胞、脂肪細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元細胞，肝細胞和上皮細胞等。 但是脂肪干細胞的應(yīng)用還面臨著許多難題：首先，脂肪干細胞與其他間充質(zhì)干細胞一樣，沒有特異性的表面標志物，這樣對它的鑒定就是一個麻煩；其次，目前為止，對脂肪干細胞的誘導(dǎo)主要還是體外誘導(dǎo)，而且并不能做到充分的分化，誘導(dǎo)出來的細胞功能也與正常成熟的細胞存在差異；第三，體外誘導(dǎo)所用的誘導(dǎo)液含有各種生長因子，價格昂貴不說，還可能與腫瘤有關(guān)；最后，現(xiàn)在多數(shù)的脂肪干細胞的研究都是體外實驗，而體內(nèi)環(huán)境特別是病理情況下的環(huán)境與體外環(huán)境是不一樣的，如何在體內(nèi)環(huán)境特別是病理環(huán)境下實現(xiàn)修復(fù)也是挑戰(zhàn)之一。所以，如何高效、廉價、安全的誘導(dǎo)脂肪干細胞應(yīng)用于臨床還需各國科學(xué)家們繼續(xù)努力。
[延伸閱讀] 基于脂肪干細胞容易獲取，損傷小，獲得率高，不易凋亡，無年齡限制，分化能力強等等這些優(yōu)勢，目前被認為是比骨髓間充質(zhì)干細胞更為理想的“種子細胞”來源。上海交大醫(yī)學(xué)院的崔磊等人用復(fù)合可降解的珊蝴材料為支架，體外誘導(dǎo)狗的脂肪干細胞修復(fù)顱骨缺損，成功的獲得了相當于正常顱骨2/3抗壓能力的修復(fù)骨骼，說明脂肪干細胞可以在大型動物體內(nèi)進行骨缺損的修復(fù)，為進一步的臨床應(yīng)用提供了實驗基礎(chǔ)。 ·肌肉干細胞 肌肉干細胞是一類直接參與骨骼肌分化的干細胞，在胚胎和成人體內(nèi)都有存在。實際上，在成人體內(nèi)存在兩類具有干細胞特性又能分化成骨骼肌的干細胞：一類是衛(wèi)星細胞，也叫成肌祖細胞；另一類是肌源干細胞，又叫旁群細胞。因為絕大多數(shù)都是衛(wèi)星細胞，所以通常大家所說的肌肉干細胞主要指的就是肌肉衛(wèi)星細胞。 肌肉衛(wèi)星細胞最早是在1961年由美國洛克菲勒研究所的亞歷山大·莫羅在蛙的肌肉中發(fā)現(xiàn)的，它們位于骨骼肌纖維的肌細胞膜與基底膜之間，細胞核比較大，細胞質(zhì)和細胞器相對較少，處于分裂的靜止期（也就是說它們與其他類型的成體干細胞一樣不怎么分裂）。
肌肉衛(wèi)星細胞 熒光染色的肌肉衛(wèi)星細胞
其實，肌肉是由兩種肌纖維組成的:一種是慢肌纖維，顏色較深，含氧量高，擁有很好的耐力（鳥類就有很多的慢肌纖維，所以可以做長時間飛行）；一種是快肌纖維,其顏色較淺，是肌肉力量和爆發(fā)力的來源。肌肉衛(wèi)星細胞主要分布于慢肌纖維，從胚胎到成人，隨著年齡增加衛(wèi)星細胞的比例相對減少，到一定程度后終身維持。 機械性損傷或者某些疾病可以激活肌肉衛(wèi)星細胞，從而開啟肌肉再生：首先是肌肉衛(wèi)星細胞從靜止期激活，經(jīng)過幾輪增殖（包括對稱增殖和不對稱增殖），大部分衛(wèi)星細胞分化、融合形成新的肌纖維，或者修復(fù)損傷的肌纖維；然后，衛(wèi)星細胞重新回到靜止期，回到基底膜下等待以后的再生。 早在1990年就有科學(xué)家研究利用肌肉衛(wèi)星細胞移植的方法治療肌營養(yǎng)不良，但一直都沒有很好的療效，估計與免疫抑制治療的手段不足有關(guān)，因為高度純化的肌肉衛(wèi)星細胞出現(xiàn)的免疫反應(yīng)更少，肌細胞也更易融合。因為供體細胞不易取得，體外培養(yǎng)過程又容易分化，肌肉細胞移植的治療一直舉步維艱。 雖然很早就發(fā)現(xiàn)了骨骼肌的肌肉干細胞，但同為肌肉，很長一段時間以來大家都認為心肌內(nèi)不存在肌肉干細胞。一直到2003年貝爾特拉米等人才證明在成年大鼠的心臟中存在有一類可以自我更新、多能分化，形成心肌細胞、平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞的肌肉干細胞，這種細胞注入到缺血的心肌后，可以分化成心肌細胞，確認為心肌干細胞。這種細胞在心肌中含量非常之少，只有萬分之一到八萬分之一，主要分布于心尖和心房處。 ·心肌干細胞 骨髓源性的心肌干細胞實際上就是骨髓來源的間充質(zhì)干細胞，在心肌梗死后在細胞粘附分子、趨化因子和生長因子等的共同參與下，改變干細胞與骨髓基質(zhì)間的相互作用，從骨髓中動員出來，進入外周血液循環(huán)，啟動早期心肌形成基因，同時表達一定的多能干細胞表面標志，到心肌的局部微環(huán)境下可以分化為心肌細胞，也可以分化成內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞。 骨髓源性的心肌干細胞和原位的心肌干細胞都可以在心肌壞死后被動員，增殖分化，修補受損的組織，但是，對于大面積的損傷往往于事無補。所以骨髓間充質(zhì)干細胞移植，是治療心肌梗死的一個較新的有效方法，已經(jīng)在應(yīng)用于臨床了。但是骨髓來源和原位心肌干細胞的研究也方興未艾，因為這打破了傳統(tǒng)認為心肌不可再生的觀點，為心臟疾病的治療注入了新的潛力，通過激活心肌干細胞而不是損傷性的移植來達到修復(fù)的目的。
[延伸閱讀] 大家有誰聽說過心臟癌癥的沒有？沒有吧？這是一個非常困惑科學(xué)家們的問題，人體的各個組織和器官都會發(fā)生癌癥，就是心臟從來沒有發(fā)現(xiàn)過有癌變的。之前大家認為這可能與心臟內(nèi)沒有干細胞有關(guān)，但現(xiàn)在已經(jīng)證實心肌與其他組織一樣都含有干細胞，那么，到底是什么原因造成心臟細胞不會癌變呢？這也是腫瘤研究中非常令人著迷的一個課題。 ·肝臟干細胞 肝臟干細胞并不是特指某一類的細胞，而是指與肝臟發(fā)育和再生有關(guān)的各類具有干細胞特性的細胞類型的總稱。根據(jù)這些細胞的來源，我們可以把它們分為肝內(nèi)源性和肝外源性肝臟干細胞兩類，每一類又有幾種不同的細胞，但它們都有一個共同的特點，就是可以增殖分化成肝細胞。 肝內(nèi)源性肝干細胞主要分為三類：肝卵原細胞、小肝細胞和胚胎源性肝細胞。其中主要以卵原細胞為主，所以，如果說狹義的肝臟干細胞，其實就是指卵圓細胞。 卵原細胞的發(fā)現(xiàn)其實很早，在1956年就由法伯等人在大鼠的肝臟中發(fā)現(xiàn)了，這是一類體積較小、核較大，呈卵圓形的細胞。它們除了有自我更新的功能以外，還可以分化成肝細胞和膽管上皮細胞。平時它們主要定位于肝終末小膽管處，處于靜止狀態(tài)，只有當肝組織發(fā)生嚴重損傷或肝細胞增殖被抑制時，它們才會被動員起來，移動到需要的區(qū)域并分化成肝細胞。
需要說明的一點是，實際上普通肝細胞的再生能力本來也是很強的，在很多情況下，小量的肝損傷都可以由肝細胞的自身增殖來修復(fù)，只有當肝組織發(fā)生嚴重損傷，或者因為疾病等因素普通肝細胞不能增殖時，卵圓細胞才會披掛上陣，行使修復(fù)的功能。 外源性肝干細胞則有很多種，主要有骨髓干細胞（包括造血干細胞和間充質(zhì)干細胞）、胰臟干細胞和脂肪干細胞，還有很多種成體干細胞在體外也可以誘導(dǎo)成為肝細胞或肝細胞樣的細胞，但真正應(yīng)用于臨床的，只有骨髓干細胞和胰腺干細胞。前者有強大的分化能力，易于取得和分離，后者與肝細胞不僅有相似的組織結(jié)構(gòu)和相同的起源，而且還有實驗表明二者之間可以相互轉(zhuǎn)化。 應(yīng)用肝臟干細胞治療肝臟疾病，可以分3個階段： 當肝臟損壞還不是那么嚴重時，我們可以根據(jù)已有的肝臟干細胞的知識，通過刺激和動員，使卵圓細胞結(jié)束休眠，投入到救亡行動中去，拯救自己的肝臟。這需要研究肝臟干細胞在體內(nèi)分化過程的人為控制，如何營造適宜的微環(huán)境和提供適當?shù)募毎蜃?，以及如何在疾病環(huán)境下讓這些細胞代替病損的組織而行使正常的生理功能。這些都是擺在科學(xué)家面前的挑戰(zhàn)和機遇。 當肝臟損壞進一步加劇后，慢條斯理的自我救贖已經(jīng)不能奏效，那就需要投入新的救亡大軍了。這時候我們就可以選擇自體干細胞移植或者異體干細胞移植，多數(shù)會選擇的是骨髓來源的間充質(zhì)干細胞，我們可以把分離純化好的間充質(zhì)干細胞用腹腔鏡直接通過門靜脈注射到肝臟內(nèi)，再加上特殊藥物，使它們可以在肝臟內(nèi)扎下根來，并且分化發(fā)育成有功能的肝臟細胞，專業(yè)上稱“區(qū)域性原位移植”。但這是一個非常復(fù)雜的過程，而每個人的生理病理狀態(tài)都會影響這一過程，所以如何穩(wěn)定、高效地達到我們的目標還是科學(xué)家們研究的課題。 還有一種方法，就是再造一個組織工程肝。無論是用內(nèi)源性的還是外源性的肝干細胞，我們先給它一個支架，通常會選用具有良好的生物相容性和生物降解性的三維立體支架，天然的如：膠原、纖黏連蛋白、層黏連蛋白、透明質(zhì)酸、海藻酸鈉、殼聚糖等，或者也可以用人工合成的高分子材料，如多孔聚乳酸乙醇酸；再使肝組織血管化，就是在我們體外培養(yǎng)的肝組織中構(gòu)建出豐富的血管和毛細血管網(wǎng)，以提供細胞所需的營養(yǎng)、氧氣和細胞因子；最后就是細胞回植，將肝臟干細胞植入到支架上，通過培養(yǎng)，形成組織工程肝，再移植到我們的病人體內(nèi)。這一技術(shù)目前還處于實驗階段，但相信在科學(xué)家的努力下在不久的將來可以應(yīng)用于臨床，造福于廣大肝病患者。 另外，還有一些比較另類的肝臟干細胞的治療方法，比如“肝化脾”，就是把肝臟干細胞移植到脾內(nèi)，讓它們在脾內(nèi)形成有功能的肝組織，從而達到修復(fù)的目的。脾臟內(nèi)有豐富的血管可以使肝臟干細胞在它的紅髓內(nèi)長期生存和分化，但是脾臟內(nèi)也含有大量免疫細胞，會把70%的肝臟干細胞清除掉，而且有可能會引起強烈的并發(fā)癥，所以這只是個有益的嘗試。 還有一種是將肝臟干細胞移植到腸系膜上，那里也有豐富的血液供應(yīng)以供肝臟干細胞生長。但是種植的細胞只能在腹腔內(nèi)懸浮生長，只能短期內(nèi)改善肝功能，無法長期存活。 不要小看這些另類的方法，科學(xué)就是在這些奇思妙想中發(fā)展起來的，試錯是找到正確途徑的有效方法之一。
·胰臟干細胞 糖尿病是一種常見并受到廣泛關(guān)注的疾病，全世界約有2.4億、我國約有5000萬糖尿病患者，而絕大多數(shù)糖尿病患者都是由于胰島細胞的損傷和病變造成的。 可以分泌釋放胰島素的胰臟是一個含有內(nèi)外分泌細胞的器官，受損或病變的胰臟可以進行自我修復(fù)，胰臟內(nèi)分泌細胞也常常需要更新，表明胰臟中存在具有分裂能力，并在分裂后分化成為終末分化細胞的干細胞。2000年由美國的伯杰等首次發(fā)現(xiàn)了胰腺干細胞，它們與其他種類的成體干細胞不同，有自己明顯的形態(tài)學(xué)特點（也就是說長得很有特色），可以直接從形態(tài)學(xué)上就把它們分辨出來。具體的說就是：胰臟干細胞是一種嗜堿性單核細胞（即可被堿性染料染色），圓形，核為圓形或腎形，較大，多含有兩個明顯的核仁，染色質(zhì)細膩分散，胞質(zhì)內(nèi)無明顯的細胞器（看不到顆粒）。 胰臟干細胞分布在導(dǎo)管細胞和胰島中，在適當?shù)拇碳は?，腺泡細胞和胰島細胞可以進行分化，而這種分化對環(huán)境的依賴性很大，比如層黏連蛋白就是分化胰腺導(dǎo)管細胞所必需的。 從進化的角度來看，無脊椎動物只有肝臟而沒有胰臟，但它們的肝臟可以行使胰臟的功能；而高等生物的肝臟和胰臟雖然形成了兩個獨立的器官，但它們的細胞來源是相同的。所以肝臟干細胞和胰臟干細胞之間可以相互轉(zhuǎn)化也就沒什么好奇怪的了。生物學(xué)上把這種現(xiàn)象稱之為“轉(zhuǎn)分化”，是指一個干細胞或它的后代從一種分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變成另一種分化狀態(tài)的過程。也就是二次分化。這也是當今干細胞學(xué)界的研究熱點之一。 在臨床上，通過培養(yǎng)糖尿病患者的早期胰腺干細胞可以獲得大量具有分泌胰島素功能的細胞，即可以解決臨床材料不足的問題，有可以避免免疫反應(yīng)，有著巨大的臨床應(yīng)用潛力。 除了糖尿病的治療之外，研究胰臟干細胞還有一個重大的課題，就是胰腺癌。胰腺癌被稱為是“癌癥之王”，以惡性程度高、死亡率高而著稱。有研究表明，胰島來源的惡性腺癌可能與胰島細胞暴露在高濃度的生長因子下有關(guān)，這些生長因子包括胰島素、胰島素樣生長因子和轉(zhuǎn)移生長因子，胰腺癌腫瘤干細胞的發(fā)現(xiàn)也證實了這一點，所以對胰臟干細胞的研究也是研究胰腺癌的一個重要課題。 |
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