時立新

　　【提要】基礎(chǔ)胰島素在糖尿病患者的臨床治療中已成為糖尿病管理中的重要手段。然而臨床上由于基礎(chǔ)胰島素使用時機的選擇以及劑量調(diào)整等問題，往往使其給患者帶來的臨床獲益并不盡如人意。筆者認為基礎(chǔ)胰島素在臨床應(yīng)用中尚有較大的改進空間。本文將就這一問題進行闡述。

　　【關(guān)鍵詞】基礎(chǔ)胰島素;甘精胰島素;早期應(yīng)用;劑量調(diào)整

　　doi:10.3969/j.issn.1006-6187.2011.10.022

　　Therapeutic effect improvement Space in clinical use of basal Insulin

　　SHI Li-xin. Affiliated Hospital of Guiyang Medical College，Guiyang 550004，China

　　【Summary】Basal insulin has been used in the treatment of diabetes for many years, and has become a major approach in diabetes management because of their excellent effects. However, the clinical outcome of basal insulin is not always as satisfactory as our expected results due to the choice of initiation time, dose titration, and so on. The author believes there is still a great improvement space in clinical use of basal insulin, which will be discussed in this article.

　　【Key words】Basal insulin, Insulin glargine, Early insulin initiation, Dosage titration.

　　納入ACCORD、ADVANCE、UKPDS、VADT研究的薈萃分析結(jié)果顯示，嚴格降糖可降低糖尿病患者遠期主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險;沒有心肌梗死、卒中等大血管病史的糖尿病患者從強化降糖治療中獲益更明顯[1]。早期嚴格、有效血糖控制具有遠期心血管保護作用，這種后續(xù)效應(yīng)對改善糖尿病患者預(yù)后具有重要意義。但實際調(diào)查顯示，當患者開始加用胰島素治療時，其HbA1c>8%的情況已持續(xù)平均5年，HbA1c>7%的情況已持續(xù)平均10年之久[2]。在IDMPS調(diào)研中，有62.7%的亞洲T2DM患者HbA1c高于7%[3]。為實現(xiàn)血糖早期達標，ADA和EASD最新共識提出，如果T2DM患者接受生活方式干預(yù)及二甲雙胍治療后HbA1c仍>7%，即應(yīng)啟用基礎(chǔ)胰島素或磺脲類藥物治療[4]。而臨床在使用基礎(chǔ)胰島素的問題上，并沒有做到真正的早期應(yīng)用，使用過程中也未根據(jù)患者血糖水平積極調(diào)整基礎(chǔ)胰島素用量。實踐與指南推薦相距甚遠的原因何在?目前限制基礎(chǔ)胰島素治療獲益的因素和改進的空間在哪里?

　　一、低血糖風(fēng)險是胰島素早期應(yīng)用和劑量調(diào)整的主要障礙

　　在胰島素治療降糖達標過程中，低血糖風(fēng)險尤其是夜間低血糖是不可忽視的重要問題，也是影響胰島素早期應(yīng)用和劑量調(diào)整的一個主要原因。低血糖可引起神經(jīng)元、視網(wǎng)膜和腎臟等多種組織的損害，并可能誘發(fā)心肌梗死。研究表明，一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此引發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處[5]。低血糖的危害由此可見一斑。所以患者對低血糖的恐慌遠遠超過了對長期慢性并發(fā)癥的懼怕，從而可能動搖患者及其家庭乃至醫(yī)生對胰島素強化治療的信心[6]。

　　為此，醫(yī)生都希望能夠有質(zhì)量地降低HbA1c，即在良好的血糖控制與低風(fēng)險的低血糖之間取得平衡。這就需要選擇一種可以有效降糖且低血糖發(fā)生危險較低的基礎(chǔ)胰島素。

　　1.理想的基礎(chǔ)胰島素：理想的胰島素治療策略應(yīng)能夠最大程度地模擬生理胰島素分泌模式，基礎(chǔ)胰島素作用平穩(wěn)覆蓋全天24h，無明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖的發(fā)生，從而為更精細、安全地控制血糖達標打下堅實基礎(chǔ)。2007版《中國2型糖尿病防治指南》指出，理想的基礎(chǔ)胰島素作用應(yīng)該能覆蓋全天24h，無明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖[7]。長效胰島素類似物甘精胰島素，在注射1~2h內(nèi)起效，4h后作用達到穩(wěn)定平臺，并平穩(wěn)持續(xù)作用24h，是目前符合指南推薦的一種基礎(chǔ)胰島素。

　　Treat To Target研究顯示，與NPH相比，甘精胰島素(終點劑量45U/d)夜間低血糖風(fēng)險降低44%~48%[8]。薈萃分析也同樣證實，甘精胰島素[終點劑量32U/d(0.4U·kg-1·d-1)]與NPH劑量調(diào)整后療效相當，但甘精組的夜間癥狀性低血糖(<2.0 mmol/L)風(fēng)險較NPH組降低56%[9]。

　　甘精胰島素療效與安全性兼顧的優(yōu)勢在Hammer研究[10]和一項國內(nèi)研究[11]中也得到了證實。Hammer研究[10]中觀察了來自德國的5045例預(yù)混胰島素+/-OADs治療的T2DM患者，轉(zhuǎn)換為甘精胰島素+OADs治療12周。終點時，甘精胰島素劑量為(26.3±11.6) U，HbA1c下降1.1%;而3個月低血糖事件報告從入組前的1306例下降至16例。在楊文英等[11]對我國T2DM患者的研究中，選擇80例接受過預(yù)混胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療的T2DM患者，隨機接受每日1次甘精胰島素加格列美脲3mg 或每日2次預(yù)混胰島素加格列美脲3mg ，治療12周。終點時，兩組達到同樣的血糖控制，而甘精組安全性更高，相對預(yù)混組顯著減少低血糖發(fā)生率，其中經(jīng)證實的低血糖例次甘精組和預(yù)混組分別為21∶94(P<0.01)。

　　2.低血糖發(fā)生率低所帶來的療效提升：傳統(tǒng)基礎(chǔ)胰島素治療效果不理想的情況大多源于臨床對其低血糖風(fēng)險的擔憂而未能定期根據(jù)患者血糖水平對劑量進行積極調(diào)整。而甘精胰島素在良好的血糖控制與有效降低低血糖風(fēng)險之間取得了更好的平衡，有助于在一定程度上解除臨床實施胰島素早期應(yīng)用和劑量調(diào)整上的后顧之憂。Mullins等[12]進行的薈萃分析表明：在相同達標情況下(HbA1c=7%)，與NPH相比，接受甘精胰島素的患者低血糖發(fā)生率更低;在低血糖發(fā)生率相同情況下，與NPH相比，接受甘精胰島素的患者HbA1c水平更低;且HbA1c 控制水平越接近7%，甘精胰島素在低血糖方面的安全性優(yōu)勢越明顯。

　　二、簡單的方案和明確的目標，有助于克服臨床惰性

　　臨床在需要加用胰島素或調(diào)整胰島素劑量時往往存在惰性[2]，使得胰島素作為控制血糖的最有效武器未能充分發(fā)揮功效，所以治療方案越簡單、控制目標越明確，越有助于克服臨床惰性從而取得良好血糖控制和更多收益。隨著近年來糖尿病治療領(lǐng)域循證醫(yī)學(xué)研究的進展，越來越多的證據(jù)提示，F(xiàn)PG正?；?≤5.6 mmol//L)對于整體血糖水平、胰島功能及心血管病變預(yù)后有著重要的影響。

　　FPG是餐后血糖升高的基礎(chǔ)。ORIGIN研究的一個亞組中發(fā)現(xiàn)，采用甘精胰島素將FPG控制在5.3mmol/L以下可將早期T2DM患者的餐后血糖波動控制到糖耐量正常者的水平[13] 。對于T2DM患者來說，無論HbA1c的范圍是多少，F(xiàn)PG對HbA1c均有顯著貢獻率[14]。LANMET[15]研究表明，F(xiàn)PG與HbA1c接近線性關(guān)系，如將患者FPG控制到<5.6mmol//L，可促進HbA1c控制在<7%以內(nèi)。

　　控制FPG在5.6mmol/L以下是恢復(fù)生理性胰島素分泌模式的重要前提。Brunzell等[16]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG水平直接影響餐時胰島素的分泌反應(yīng)。當通過靜脈輸注葡萄糖使FPG在5.6~6.3 mmol/L(100-114mg/dl)時，第一相胰島素分泌受損;當FPG>6.4mmol/L(115mg/dl)，第一相胰島素分泌消失;但當控制FPG低于5.6mmol//L時，第一相胰島素分泌處于正常水平。 第一相胰島素分泌反應(yīng)的缺失是T2DM患者主要的病理生理特點，通過控制FPG恢復(fù)第一相胰島素分泌反應(yīng)可使隨后的胰島素需求大大減少，起到節(jié)約胰島素和減輕胰島負擔、保護胰島功能的作用?？赡軙p少口服降糖藥物的種類或劑量。

　　控制FPG對降低心血管事件風(fēng)險也有重要意義。2010年Lancet雜志發(fā)表的一項對102項前瞻性研究的薈萃分析顯示，與FPG3.90~5.59 mmol/L相比，F(xiàn)PG<3.90、5.60~6.09和6.10~6.99 mmol/L的冠心病相對風(fēng)險分別為1.07、1.11和1.17[17]。因此將非低血糖高危人群的FPG控制到5.6 mmol/L以下是降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險的先決條件。此外，早期使FPG正?；蓽p輕代謝紊亂所致的損害，特別是抑制游離脂肪酸(FFA)的動員，從而減少FFA帶來的心血管事件風(fēng)險。

　　鑒于FPG對于整體血糖水平、胰島功能及心血管病變預(yù)后的積極影響，Treat-to Target[8]、LAPTOP[18]、LANMET[15]、ORIGIN[13]等多個國際研究都將FPG的控制目標設(shè)定在了5.6mmol/L以下。

　　三、積極調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量全面實現(xiàn)空腹血糖達標

　　采用基礎(chǔ)胰島素治療實現(xiàn)FPG正?；沁M行個體化治療達標的基石。而在臨床使用中，根據(jù)患者的不同情況，積極調(diào)整胰島素劑量是FPG達標的關(guān)鍵。

　　多項研究證實，F(xiàn)PG水平隨胰島素劑量的提高而降低。首先是Rosenstock等所做的一項研究。研究使用甘精胰島素10U為起始劑量，根據(jù)患者的FPG狀況、對治療的反應(yīng)和低血糖發(fā)生率每周對甘精胰島素的劑量做出調(diào)整，調(diào)整采用2、4、6、8方案(即血糖在5.7~6.7 mmol/L之間加胰島素2U，6.8~7.8 mmol/L之間加4U，7.9~9. mmol/L 之間加6U，大于10 mmol/L加8U)。治療24周后，劑量達到45U， 終點時HbA1c達標，為6.9%，F(xiàn)PG也得到了良好的控制[19]。90%以上的患者依從性良好，提示此方案很容易被患者接受，容易實施。

　　IONW研究以6.7 mmol/L作為由于FPG控制目標，治療過程中也沒有積極調(diào)整胰島素劑量，患者終點HbA1c=7.3%，未能達標，終點胰島素劑量為27 U/d(0.28 U·kg-1·d-1)[20]。而INITIATE研究將4.0~5.5 mmol/L作為FPG目標，且在治療過程中對患者的胰島素用量進行了積極調(diào)整，最終實現(xiàn)了血糖控制達標，終點HbA1c=6.9%，終點胰島素劑量為56 U/d(0.60 U·kg-1·d-1)[21]。可見恰當?shù)腇PG目標和積極的劑量調(diào)整對基礎(chǔ)胰島素的療效起著至關(guān)重要的作用。

　　高基線患者同樣可以通過積極的劑量調(diào)整實現(xiàn)血糖控制達標。一項為期48周的多中心(美國)、隨機、開放、平行對照試驗，在247例接受磺脲類或二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者中，比較用甘精胰島素與吡格列酮的療效。甘精胰島素組患者入組時HbA1c為9.4%，經(jīng)過48周積極的劑量調(diào)整，HbA1c降幅達2.5%，超過65%的患者實現(xiàn)血糖達標。在研究幾個測試點甘精組FPG下降水平明顯高于吡格列酮組，而且研究末組間的FPG差異達38.6mg/dl(P<0.001)[22]。

　　《中國2型糖尿病防治指南(2010年討論版)》[23]指出，起始基礎(chǔ)胰島素劑量應(yīng)強調(diào)足量，治療過程中還應(yīng)積極調(diào)整用量至FPG 達標。基礎(chǔ)胰島素起始推薦劑量為0.2 U/kg。臨床根據(jù)患者FPG水平調(diào)整胰島素用量，通常每3~5d調(diào)整1次，每次調(diào)整1~4 U，直至FPG達標。

　　毋庸置疑，在良好的血糖控制與有效降低低血糖風(fēng)險之間取得平衡是T2DM胰島素治療的理想狀態(tài)。T2DM患者在接受口服降糖藥失效后，及時啟用基礎(chǔ)胰島素治療是兼顧療效和安全、實現(xiàn)個體化治療達標的首選之一。在接受基礎(chǔ)胰島素治療時應(yīng)積極調(diào)整劑量，實現(xiàn)FPG達標，進而控制HbA1c，降低并發(fā)癥風(fēng)險。期間通過嚴密監(jiān)測血糖，以避免低血糖發(fā)生。

       參考文獻略。詳請見《中國糖尿病雜志》2011年第19卷第10期。