組胺是一種化學(xué)介質(zhì)，存在于人體的組織內(nèi)的肥大細(xì)胞和血液的嗜堿性白細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)這些細(xì)胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，使細(xì)胞受傷釋放大量組胺等。組胺通過各組織器官的H1和H2受體引起皮膚和粘膜毛細(xì)血管擴張及滲透性增高，產(chǎn)生紅斑和風(fēng)團；腦血管擴張（發(fā)生頭痛）；血壓下降；心率加速和心排出量增加；使支氣管及消化道平滑肌痙攣；胃液分泌增加；組胺刺激神經(jīng)末梢也導(dǎo)致瘙癢和疼痛。當(dāng)機體處于敏感狀態(tài)時，易產(chǎn)生一系列過敏性、瘙癢性皮膚病，因此應(yīng)用抗組胺藥就顯得非常重要。H1受體拮抗劑已在臨床中廣泛的應(yīng)用于過敏性疾病，尤其是常與其他藥物制成復(fù)方制劑用于感冒。  

   1.藥理作用  

　　H1受體拮抗劑選擇性與組胺靶細(xì)胞上的H1受體結(jié)合，阻斷組胺H1受體而發(fā)揮抗組胺作用；粘附分子是參與機體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的重要成分，抗組胺藥物能抑制粘附分子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。不同的抗組胺藥還可能同時具有不同程度的抗乙酰膽堿作用、抗炎、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗暈動、抗嘔吐，抗咳嗽、抗驚厥、局部麻醉等藥理作用。如特非那丁尚可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒；西替利嗪不僅具有較強的抗組胺作用，還可通過抑制粘附因子來阻斷及抑制氣道反應(yīng)性炎癥中的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的趨化活性，因而該藥可有效地預(yù)防哮喘的急性發(fā)作和改善支氣管哮喘的慢性癥狀^[1]。  

    2.H1受體拮抗劑的分類和特點 

  　H1受體拮抗劑可根據(jù)其起效速度，藥代動力學(xué)特征及對H1受體的選擇性和鎮(zhèn)靜作用的有無，分為第一代和第二代。 

    2.1 第一代H1受體拮抗劑主要有苯海拉明、異丙嗪、氯苯那敏、賽庚啶、去氯羥嗪、羥嗪等。它對H1受體具有高度選擇性（對H2和H3受體作用甚?。诘蜐舛葧r能競爭性阻斷組胺與H1受體的結(jié)合，但與H1受體的結(jié)合是可逆的。除作用于H1受體外，還能不同程度地阻斷膽堿能受體、a受體、多巴胺受體和5-羥色胺（5-HT）受體。這類藥的分子量較小，并具有脂溶性，易透過血腦屏障進入腦組織對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、嗜睡等抑制作用。其藥代動力學(xué)特點為口服易吸收，15-60分鐘后起效，一次給藥作用一般只可維持3-6小時，因半衰期一般都較短，需要每天多次服藥。其主要經(jīng)肝臟代謝。具有許多副作用，最突出是鎮(zhèn)靜作用，還能導(dǎo)致便秘、排尿困難、口干、咳嗽、惡心和嘔吐等。 

    2.2 第二代新型H1受體拮抗劑主要有氯雷他定、西替利嗪、特非那丁、阿斯咪唑、艾巴斯丁、非索那丁、阿化斯丁、甲喹吩嗪、咪唑斯丁、依巴斯丁等。幾乎沒有或有較輕的抑制中樞神經(jīng)統(tǒng)和抗膽堿作用，并且作用持久，因而有逐步取代第一代抗H1受體阻斷劑的趨勢，尤其適用于慢性蕁麻疹及駕駛員等特殊職業(yè)的患者。其分子量一般都較大，且具有長的側(cè)鏈，脂溶性較低，故對血腦屏障穿透性低，因此鎮(zhèn)靜作用也隨之降低。另一原因是它們對外周H1受體的選擇性比中樞的H1受體高。部分新型H1受體拮抗劑還能產(chǎn)生具有抗組胺活性的代謝產(chǎn)物，半衰期通常較傳統(tǒng)的第一代H1受體拮抗劑長，每日給藥次數(shù)少。如氯雷他定的主要代謝產(chǎn)物去羥甲基乙氧基氯雷他定作用強度是氯雷他定的4倍，其清除半衰期為7－24小時，而氯雷他定本身的半衰期為8－11小時。有些第二代H1拮抗劑在高濃度時還顯示有非競爭性抑制作用。它們對H1受體的親和力比第一代更強，有的與H1受體結(jié)合后則不易與H1受體分離或結(jié)合后不迅速可逆。因此，第二代H1拮抗劑比第一代具有更強效和更長效的作用。在第二代H1受體拮抗劑中，有的除有抗組胺作用外，還對某些炎癥介質(zhì)如慢反應(yīng)物質(zhì)、IL－8、IL－6、白三烯和抑制嗜酸細(xì)胞趨化因子有不同程度的抑制作用，有的還具有一定的穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜的作用。第二代H1受體拮抗劑的代謝途徑各異，有的主要通過肝臟代謝，有的大部分經(jīng)過腎臟排泄，少部分仍經(jīng)肝臟代謝，如西替利嗪。在通過肝臟代謝的抗組胺藥中，多數(shù)是通過細(xì)胞色素P450酶(CYP－450)的3A4同功酶，如阿司米唑、特非那丁等，有的則通過CYP－450的3A4和CYP－450的2D6二種同功酶代謝，如氯雷他定。有的則是70%左右通過肝臟中的葡萄糖醛酸化代謝，30%通過CYP－450代謝，如咪唑斯丁。一般講，第二代H1受體拮抗劑一般不阻斷乙酰膽堿受體、α受體和5-HT受體，故便秘、排尿困難、口干、咳嗽、惡心和嘔吐等副作用較少^[2]。 

   3. H1受體拮抗劑的安全界限 

   3.1 中樞抑制作用 H1受體拮抗劑對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響除了嗜睡作用外，還對患者神經(jīng)運動功能，大腦與運動效應(yīng)器的整和能力的減低及認(rèn)知功能(注意力、學(xué)習(xí)和記憶能力)的影響。后二者常被忽視或不被認(rèn)識，結(jié)果對人的影響包括許多日常安全行為的無能（如駕駛車輛及操作機器）、降低學(xué)習(xí)成績、增加職業(yè)性損傷的危險性。第二代H1受體拮抗劑并非全無中樞鎮(zhèn)靜作用，而是相對鎮(zhèn)靜作用不明顯或較弱^[3]?；颊唛g對此個體差異較大，同時患者無嗜睡感并不表明其神經(jīng)運動功能，大腦與運動效應(yīng)器的整和能力及認(rèn)知功能未減低，其中西替利嗪和美喹他嗪都有一定的鎮(zhèn)靜作用。 

    3.2 抗膽堿能作用常見口干為突出癥狀，多發(fā)生在使用第一代H1受體拮抗劑時，第二代H1受體拮抗劑一般沒有抗膽堿能作用。對青光眼、尿潴留病人也要慎用。 

    3.3 抗5-HT作用最先報道有5-HT作用的是第一代H1受體拮抗劑是賽庚啶和苯噻啶，它抑制幽門H1受體，導(dǎo)致胃排空時間縮短，再加上興奮下丘腦食欲中樞，致使食量增多而體重增加。第二代H1受體拮抗劑中此類反應(yīng)較明顯的是阿司咪唑、氯雷他定、特非那丁和西替利嗪。體重增加與藥物促進食欲有關(guān)，所以教育患者在治療期間應(yīng)控制飲食，并適當(dāng)縮短療程。如阿司咪唑連續(xù)用藥不應(yīng)超過1個月為宜，如需長期服藥，可采用“周末停藥法”，即每周停用1－2天，一般不影響其療效。 

    3.4 心臟毒性作用第二代H1受體拮抗劑特非那丁、阿司咪唑等可誘發(fā)心律失常，包括QT間期延長、T波改變、出現(xiàn)U波、房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、室性期前收縮、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、心室顫動，偶可引起死亡。心臟毒性作用多見于過量用藥，低血鉀，先天性QT間期延長，同時服用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、酮康唑、伊曲康唑、西米替丁等，偶可發(fā)生常規(guī)用量者^[4，5]。 

    3.5 血液系統(tǒng)毒性作用 偶見血小板減少。第一代H1受體拮抗劑中如苯海拉明、阿利馬嗪可偶發(fā)粒細(xì)胞減少癥。曾有報道賽庚啶可誘發(fā)溶血性貧血。 

    3.6 肝毒性作用偶見轉(zhuǎn)氨酶增高。第二代H1受體拮抗劑氯雷他定1996年由Schian報道兩例引起急性壞死性肝病^[5]。特非那丁與阿司咪唑偶見引起膽汁郁積性黃疸。對有肝臟或腎臟功能損害的病人應(yīng)用H1受體拮抗劑時，應(yīng)根據(jù)有關(guān)藥物的代謝途徑，避免增加受損肝臟和腎臟的負(fù)擔(dān)。 

   3.7 胃腸反應(yīng)可有胃部不適，惡心、嘔吐、上腹痛、腹瀉或便秘等，但較少發(fā)生，程度也較輕。 

   3.8 致敏作用多種第一代抗組胺藥可引起不同種類的藥疹，如固定性藥疹、蕁麻疹、麻疹樣或猩紅熱樣藥疹、光敏性皮炎等。局部外用抗組胺藥也能產(chǎn)生過敏反應(yīng)，異丙嗪、賽庚啶等局部使用最易致敏。 

   4.H1受體拮抗劑應(yīng)用中應(yīng)注意的問題 

   4.1 當(dāng)使用某一種H1受體拮抗劑療效不好或無效時，宜提倡交替與聯(lián)合用藥，以增強抗過敏效果。如Ｈ1與Ｈ2拮抗劑聯(lián)合、不同類的拮抗劑聯(lián)合、長效與速效的拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用等?？筛鶕?jù)不同H1受體拮抗劑的藥理學(xué)機制選擇除有抗組胺作用外還有其它抗炎作用的抗組胺藥，如酮替芬、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯丁有一定的膜保護作用；氯雷他定、西替利嗪有抑制粘附分子的表達的作用和抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化的作用；咪唑斯丁有一定的抑制白三烯的作用等。考慮聯(lián)合使用兩種或幾種H1受體拮抗劑，但一種藥和它的衍生物不宜聯(lián)合應(yīng)用，如氯雷他定與氮他定、阿化斯丁與曲普立定、氯苯那敏與右旋氯苯那敏?；净瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似的抗組胺藥也不能聯(lián)合應(yīng)用，如氯雷他定與賽庚定，氯雷他定與特非那丁；西替利嗪與羥嗪，玻麗瑪朗與異丙嗪等。 

   4.2 當(dāng)應(yīng)用H1受體拮抗劑的常規(guī)用量無效或效果不明顯時，也可加大劑量，但應(yīng)注意不能超過說明書規(guī)定的最大劑量。變態(tài)反應(yīng)緊急階段有生命威脅時，此時組織胺已大量釋放，應(yīng)首先用生理性拮抗劑，如腎上腺素更容易抵消組胺的作用。 

   4.3 對慢性蕁麻疹和皮膚劃痕癥患者，使用H1受體拮抗劑可在控制癥狀后采用劑量遞減的方法或間歇服藥，以維持效果，最后甚至可完全停藥。 

    4.4 注意不同H1受體拮抗劑有不同的藥代動力學(xué)特點。H1受體拮抗劑的起效時間不等于達峰時間，起效時間取決于藥物與H1受體的結(jié)合速率，維持時間取決于藥物與H1受體的解離速率，藥物在肝臟的代謝,代謝酶,代謝產(chǎn)物,代謝物的藥理活性及其藥代動力學(xué)，藥物的排泄，藥物的清除半衰期(T1/2β)。在應(yīng)用藥物時應(yīng)注意藥物的蓄積及藥物的相互作用。 

   4.5 用H1受體拮抗劑時，勿同時應(yīng)用可引起組胺非免疫性釋放的藥物，如奎寧、維生素B1等；勿食用可引起組胺釋放的飲料及食物，如乙醇、水生貝殼類動物及含蛋白水解酶的食物；在使用特非那丁或阿司咪唑時不應(yīng)超量用藥，避免同時服用咪唑類抗真菌藥（酮康唑、伊曲康唑等）和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、克拉霉素等）等。 

參考文獻 

1.王道福，王瑩，鮑洪軍.組胺H1受體拮抗劑的臨床應(yīng)用近況[J].實用醫(yī)藥雜志，2004，21（1）：74

2.劉惠俠，張中行.第二代H1受體拮抗劑的臨床應(yīng)用[J].世界臨床藥物，2003，24（2）：98

3.Horak F,Stubner UP.Comparative tolerability of second generation antihistamines[J].Drug Saf,1999,20:385.

4. 馬國輝.第2代組胺H1受體阻斷藥心臟不良反應(yīng)的淺析與防范[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2002,4(2):75

5.顧瑞金. 非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的安全界限[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2000，14（3）：189.