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每個(gè)成人體內(nèi)約有500~1000種不同種類的細(xì)菌，可繁殖出的個(gè)體細(xì)胞約100萬億個(gè)，約為人體全部體細(xì)胞的10倍。普林斯頓大學(xué)的生物學(xué)家邦妮?巴斯勒(BonnieBassler)曾經(jīng)舉過一個(gè)例子：某種意義上，當(dāng)我們看到一個(gè)行走在大街上的人時(shí)，看到的90%是細(xì)菌。這些細(xì)菌中絕大多數(shù)與人類是共生關(guān)系，在維持胃腸道功能健康方面有舉足輕重的作用，所以有人把它們稱為“被遺忘的器官”。 目前越來越多的研究者認(rèn)識(shí)到腸道微生態(tài)失衡與腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、結(jié)腸癌等多種消化系統(tǒng)疾病以及過敏、肥胖、糖尿病等全身性疾病有關(guān)，患者的腸道微生態(tài)與健康人群相比存在差異?；诖?，人們開始意識(shí)到一種可起到關(guān)鍵治療作用的古老的治療方法――糞菌移植(FMT)。 臨床病例 一般情況 患者男性，22歲。主因“反復(fù)口腔潰瘍10年，腹痛50余天、發(fā)熱1個(gè)月余”于2013年11月9日入院。 患者于10年前反復(fù)出現(xiàn)口腔潰瘍，未予診治。2013年9月出現(xiàn)腹痛，以臍周為著，持續(xù)約10余小時(shí)后自行緩解，無腹脹、腹瀉，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀。外院行上腹部CT正常。 3天后患者腹痛癥狀再次發(fā)作，伴發(fā)熱，體溫最高為38.8℃，以午后至夜間明顯，可自行降至正常。行下腹部CT示：末段回腸壁增厚，伴周圍系膜淋巴結(jié)增大。結(jié)腸鏡檢查提示：回盲部見巨大潰瘍?cè)罾奂?/2腸壁，表面可見散在新生血管覆有白苔，活檢質(zhì)脆、易出血，瓣口狹窄未能進(jìn)入回腸末端，余未見異常。腸鏡病理示：回盲部黏膜慢性炎伴滲出、壞死，間質(zhì)大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)?？诜郎忱?4片，qid)，癥狀緩解。 現(xiàn)病史 10月患者再次出現(xiàn)口腔潰瘍、腹痛、發(fā)熱等癥狀，入住我院查超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)：32.3mg/L，血沉(ESR)：66mm/h，血清T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-spot)：陰性，胸片檢查正常。 結(jié)腸鏡檢查示，回腸末端10cm至回盲瓣口可見巨大黏膜凹陷，覆黃白苔，黏膜充血，病變致回盲部變形，瓣口開放(圖1)。腸鏡病理示(回盲部、回腸)黏膜慢性炎急性活動(dòng)伴潰瘍形成。 患者診斷為“克羅恩病”，給予布地奈德治療，并輔助給予調(diào)節(jié)腸道菌群等對(duì)癥支持治療，但癥狀仍間斷出現(xiàn)。今遂以“克羅恩病”收入院。 入院后情況 癥狀：間斷臍周及左側(cè)腹疼痛，伴惡心、嘔吐。間斷發(fā)熱，體溫38.5℃左右，可自行降至正常。便秘，大便約3~4天1次。化驗(yàn)ESR：53mm/h，CRP：64.6mg/L，艱難梭菌：陽(yáng)性?？肆_恩病疾病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)評(píng)分：263。 治療：口服甲硝唑(0.5g，tid，連服7天)，復(fù)查艱難梭菌仍為陽(yáng)性。于2013年11月19日行FMT治療(圖2)，供體為其健康表兄弟。 術(shù)后隨訪：術(shù)后3小時(shí)解大便，6小時(shí)再次解大便，無腹痛。術(shù)后第1天體溫最高為38.2℃，之后幾天無發(fā)熱。 術(shù)后1周復(fù)查ESR：33mm/h，CRP：30.6mg/L，艱難梭菌：陰性，CDAI評(píng)分：139.6。 糞菌移植技術(shù) 供體篩選 目前，糞菌移植供體多為配偶、親屬或健康志愿者。供體篩選時(shí)須排除如下情況：①近3個(gè)月內(nèi)曾使用抗生素;②曾使用免疫抑制劑或化療藥物;③既往有肝炎、結(jié)核或其他傳染性疾病;④過度肥胖;⑤患有IBD、IBS、慢性腹瀉或便秘;⑥患有胃腸道腫瘤或息肉;⑦使用毒品類或精麻藥物;⑧不正當(dāng)?shù)男陨?⑨近期有疫區(qū)旅游史。 此外，對(duì)供者還須行的相關(guān)檢查包括：血液檢測(cè)[血常規(guī)檢測(cè)、肝炎相關(guān)檢測(cè)、人類免疫缺陷病毒(HIV)及梅毒檢測(cè)、基本肝腎功能檢測(cè)等]、糞便檢測(cè)(大便常規(guī)檢測(cè)、腸道菌群分析、艱難梭菌檢測(cè)等)。 糞菌準(zhǔn)備 FMT的材料準(zhǔn)備主要分為三個(gè)步驟，即稀釋、混勻和過濾。目前所報(bào)告的材料準(zhǔn)備過程存在很大差異。生理鹽水是最常用的稀釋溶液，其次為水和牛奶。有研究發(fā)現(xiàn)，增大糞便的重量和糞菌濾液的體積可提高疾病的緩解率，但這一趨勢(shì)并不顯著，如接受糞菌濾液>500ml的患者疾病緩解率為97%，而<200ml者為80%。 按照阿姆斯特丹操作流程，新鮮糞便(200g~300g，溶解于500ml無菌生理鹽水中)最好在6小時(shí)內(nèi)移植給患者。 近來有報(bào)告表明，冰凍的糞便樣本與新鮮糞便樣本治療艱難梭菌感染(CDI)患者的結(jié)果差異不大。這一現(xiàn)象表明，通過建立捐贈(zèng)者糞便樣本庫(kù)，從而擴(kuò)大糞菌移植治療在臨床上的應(yīng)用這一方案是可行的。 治療途徑 FMT的治療途徑包括鼻胃管、鼻空腸營(yíng)養(yǎng)管、上消化道內(nèi)鏡、結(jié)腸鏡以及保留灌腸等。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述報(bào)道，通過上消化道內(nèi)鏡、鼻胃管、鼻十二指腸管治療，CDI患者的緩解率為76%~79%，而通過結(jié)腸鏡治療的平均緩解率為91%。 然而近來的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究卻表明，將糞菌濾液輸注至十二指腸，與經(jīng)結(jié)腸鏡治療CDI患者的療效無明顯差異。我們的經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輸注糞菌濾液至十二指腸治療IBD合并CDI是有效的。 適應(yīng)證 FMT治療被報(bào)告最多的適應(yīng)證為CDI，包括難治性、復(fù)發(fā)性以及重度CDI患者。系統(tǒng)綜述報(bào)告，F(xiàn)MT治療復(fù)發(fā)性CDI患者的緩解率可達(dá)90%左右。 其他適應(yīng)證還包括：IBD、IBD合并CDI、IBS、不明原因腹痛、腹瀉、便秘以及非胃腸道疾病，如代謝綜合征(肥胖、2型糖尿病)、慢性疲勞綜合征、心血管疾病、自身免疫性疾病(多發(fā)性硬化、特發(fā)性血小板減少性紫癜)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自閉癥等。其綜合臨床緩解率可達(dá)85%以上，多數(shù)患者于治療1~4天內(nèi)開始起效。 但目前多數(shù)文獻(xiàn)的隨訪時(shí)間小于1個(gè)月，因此，包含有長(zhǎng)期隨訪的大規(guī)模前瞻性臨床研究仍須進(jìn)一步開展。 注意事項(xiàng) FMT作為一種古老的治療手段，最早在4世紀(jì)的中國(guó)被記載，但作為主流治療是在1958年被報(bào)告。就目前觀察，短期不良反應(yīng)可能有：移植治療當(dāng)天出現(xiàn)輕度腹瀉、噯氣、腹脹、惡心等，少數(shù)患者出現(xiàn)腹痛、便秘、嘔吐、頭痛、發(fā)熱、皮疹、結(jié)腸炎等。但通常這些不良反應(yīng)比較短暫，長(zhǎng)期隨訪暫未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。然而足夠的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)仍然缺乏，因此仍須進(jìn)一步的研究證實(shí)。 糞菌移植臨床應(yīng)用回顧和展望 糞菌移植應(yīng)用的歷史 FMT的定義是將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，以實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道內(nèi)外疾病的診療。 FMT起源于1700多年前的中國(guó)，據(jù)我國(guó)第一部急診醫(yī)學(xué)手冊(cè)《肘后備急方》記載，早在東晉時(shí)期，著名中醫(yī)葛洪就已開始使用糞便懸液治療食物中毒和嚴(yán)重腹瀉。書中描述“飲糞汁一升，即活”，可見其具有“起死回生”之奇效。 明朝醫(yī)學(xué)家李時(shí)珍在《本草綱目》中記載了使用新鮮糞便懸液、發(fā)酵糞便溶液、干糞或嬰兒糞便可有效治療腹痛、腹瀉、嘔吐、便秘等腹部疾病。古時(shí)的醫(yī)生將含人糞汁的藥方命名“黃龍湯”。 糞菌移植臨床應(yīng)用進(jìn)展 近代有關(guān)FMT的報(bào)告首次發(fā)表于1958年，對(duì)4例難治性CDI的患者進(jìn)行FMT后，治愈率為100%。1989年，班內(nèi)特(Bennet)等首次報(bào)告了利用FMT治療IBD患者，在移植后長(zhǎng)達(dá)11年的時(shí)間里患者疾病一直處于緩解期(未使用其他的藥物)。 研究指出，IBD患者使用免疫抑制劑后出現(xiàn)的慢性反復(fù)腹瀉實(shí)為CDI感染，經(jīng)FMT治療后可得到有效控制。對(duì)于因使用抗生素或是由結(jié)腸感染引起腸道菌群變化的潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者，F(xiàn)MT可能是一種更好的治療方法。荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)埃爾斯?萬(Els van)博士的團(tuán)隊(duì)于2013年初在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了第一篇用FMT治療CDI的隨機(jī)對(duì)照研究，探討了艱難梭菌反復(fù)感染的患者經(jīng)供體糞便十二指腸輸注治療后的良好效果，此感染治愈效果較抗生素相比高3倍。 除將FMT應(yīng)用于治療消化道疾病以外，另有研究顯示將健康瘦人的糞便移植給代謝綜合征患者，可增強(qiáng)患者的胰島素敏感度。與此同時(shí)，F(xiàn)MT還被成功用于治療其他幾種非消化道疾病，如帕金森病、自閉癥、多發(fā)性硬化等。 糞菌移植面臨的挑戰(zhàn) 截至目前全世界已有近900例CDI、IBD等患者接受了FMT治療，其中最小年齡16個(gè)月，最大年齡95歲，整體療效顯著。系統(tǒng)綜述表明FMT對(duì)IBD的治療有效率接近80%。 2013年在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)和美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)召開的研討會(huì)上，首次將FMT納入政府管理行列，也是FDA第一次將糞便作為藥物對(duì)待。若美國(guó)醫(yī)生要開展這一治療手段，須按照新藥研究程序向FDA提供詳細(xì)的操作步驟。2013年初，F(xiàn)MT被寫入臨床指南，用于治療復(fù)發(fā)性CDI。 然而目前臨床應(yīng)用中仍有大量問題尚未解決，如多為個(gè)案報(bào)告、缺乏前瞻性研究。供體的選擇、移植最佳劑量及途徑、糞菌的制備等缺乏臨床研究及統(tǒng)一規(guī)范。 FMT是介于組織器官移植和益生菌療法之間的方法，其風(fēng)險(xiǎn)仍未知，出臺(tái)相應(yīng)的管理法規(guī)非常困難。相信通過目前已開展或擬開展的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，我們將更加清楚地認(rèn)識(shí)到不同移植途徑、移植劑量的FMT在治療消化道及消化道以外全身疾病時(shí)的療效及安全性，可為臨床實(shí)踐中制定FMT的決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 |
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