尿崩癥 

尿崩癥是指由于各種原因使抗利尿激素（ADH）的產(chǎn)生和作用發(fā)生障礙，腎臟不能保留水分，臨床上表現(xiàn)為排除大量低滲透、低比重的尿和煩渴、多飲等癥狀的一種疾病。 臨床上多數(shù)是由于ADH缺乏導致的中樞性尿崩癥，也有部分是由于腎小管對ADH的反應障礙導致的腎性尿崩癥。也有各種因素導致飲水過多所表現(xiàn)的多飲、多尿癥狀。

1病因和發(fā)病機制

1. 中樞性尿崩癥

      中樞性尿崩癥是由于各種原因導致的ADH合成和釋放減少，造成尿液濃縮障礙，表現(xiàn)為多飲、多尿、大量低滲尿，血漿ADH水平降低，應用外源性ADH有效。引起中樞性尿崩癥的因素有多種，約30%的病人為原發(fā)性尿崩癥（原因不明或特發(fā)性），25%與腦部、垂體、下丘腦部位的腫瘤有關（包括良、惡性腫瘤），16%繼發(fā)于腦部創(chuàng)傷，20%發(fā)生于顱部術后。

引起尿崩癥的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤常常是顱咽管瘤和松果體瘤；最常見的轉移瘤是肺癌和乳腺癌。另外，組織細胞病，如嗜酸性肉芽腫、韓-雪-柯病、腦炎或腦膜炎，肉芽腫性疾病（如結節(jié)病、Wegener肉芽腫），淋巴細胞性垂體炎，腦室內(nèi)出血均可引起中樞性尿崩癥。罕見的遺傳性中樞性尿崩癥呈常染色體顯性遺傳。基因研究發(fā)現(xiàn)了幾種ADH-神經(jīng)垂體素基因突變。ADH和垂體后葉素有同一個基因編碼。

2. 腎性尿崩癥

腎性尿崩癥的常見原因

      腎性尿崩癥與中樞性尿崩癥相比，均有多尿、低滲尿的特點，但對外源性adh缺乏反應，血漿ADH水平正?；蛏?。常見病因

中樞性尿崩癥癥狀的嚴重程度取決于引起ADH合成與分泌受損的部位和程度。視上核、室旁核內(nèi)大細胞神經(jīng)原消失90%以上時，才會出現(xiàn)尿崩癥癥狀，因此，臨床癥狀可輕重不等。其表現(xiàn)可為亞臨床尿崩癥、部分性中樞性尿崩癥和完全性中樞性尿崩癥。各種類型的頭顱外傷均可導致外傷后中樞性尿崩癥: 急性期的尿崩癥是由于對垂體后葉的直接損傷, 延遲性的尿崩癥是由于垂體柄的離斷（儲存在垂體后葉的ADH可維持一段時間）,外科手術導致的尿崩癥通常在術后1-6天出現(xiàn)，幾天后消失。經(jīng)過1-5天的間歇期后，尿崩癥癥狀永久消失或轉為慢性。

在ADH生成和釋放的任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生功能障礙均可導致發(fā)病。通過比較正常飲水、水負荷、禁水情況下血漿和尿液滲透壓的變化，可以將中樞性尿崩癥癥歸納為四型：1型：禁水時血漿滲透壓明顯增高時，而尿滲透壓很少升高 ，注射高滲鹽水時沒有ADH釋放，這種類型確實存在ADH缺乏。2型：禁水時尿滲透壓突然升高，但在注射高滲鹽水時，沒有滲透壓閥值。這些病人缺乏滲透壓感受機制，僅在嚴重脫水導致低血容量時才能夠刺激ADH釋放。3型：隨著血漿滲透壓上升，尿滲透壓略有升高。這些病人ADH釋放閥值升高，但仍有緩慢的ADH釋放機制，或者說滲透壓感受器敏感性降低。4型：血和尿滲透壓曲線均移向正常的右側，這種患者在血漿滲透壓正常時即開始釋放ADH，但釋放量低于正常。2－4型患者對惡心、煙堿、乙酰膽堿、氯磺丙脲、安妥名有很好的抗利尿作用。提示ADH的合成和儲存是存在的，僅在適當?shù)拇碳は虏裴尫?。在極少數(shù)情況下，2－4型患者可表現(xiàn)為無癥狀的高鈉血癥，而尿崩癥卻很輕微，甚至缺乏尿崩癥的依據(jù)。

3. 原發(fā)性煩渴

（1）多飲性腎性尿崩癥

患有多飲性腎性尿崩癥的患者體液滲透壓對ADH釋放的閾值是正常的，但是口渴的閾值低于ADH釋放的閾值。這樣由于低滲透壓不能夠足以刺激ADH的釋放，所以患者表現(xiàn)為持續(xù)性的低滲透壓尿。

（2）精神性多飲

精神性多飲常見于患有精神性或神經(jīng)性疾病的患者。與多飲性尿崩癥的患者不同，這些患者通常不伴有口渴閾值的改變。其多飲多尿的癥狀是由于同時患有身心疾病所致。

2臨床表現(xiàn)

中樞性尿崩癥可見于任何年齡，通常在兒童期或成年早期發(fā)病，男性較女性多見。一般起病日期明確。大多數(shù)病人均有多飲、煩渴、多尿。夜尿顯著增多。一般尿量常大于4L/d，最多有達到18L/d者。尿比重比較固定，呈持續(xù)低比重尿，尿比重小于1.006，部分性尿崩癥在嚴重脫水時可以達到1.010?？诳食：車乐?。一般尿崩癥患者喜冷飲。遺傳性尿崩癥者常于幼年起病，因渴覺中樞發(fā)育不全，可引起嚴重脫水和高鈉血癥，常危及生命。腫瘤和顱腦外傷及手術累及渴覺中樞時，除了定位癥狀外，也可出現(xiàn)高鈉血癥。嚴重高鈉血癥表現(xiàn)為譫妄、痙攣、嘔吐等。當尿崩癥合并腺垂體功能不全時，尿崩癥癥狀會減輕，糖（鹽）皮質(zhì)激素替代治療后癥狀再現(xiàn)或加重。

3實驗室檢查

1. 尿比重

尿比重常低于1.005，尿滲透壓降低，常低于血漿滲透壓。血鈉增高，嚴重時血鈉可高達160mmol/L。

垂體性尿崩癥：血漿為正常高限或增高，尿滲透壓為低滲，腎性尿崩癥：血滲透壓正常，尿滲透壓為低滲

精神性多飲：血和尿滲透壓均為低滲。

2. 禁水加壓試驗

比較禁水后與使用血管加壓素后的尿滲透壓的變化，是確定尿崩癥及尿崩癥鑒別診斷的簡單可行的方法。

正常人試驗過程中不出現(xiàn)嚴重脫水，禁飲后尿量明顯減少，尿滲透壓逐步升高，而血滲透壓變化不大，如能測ADH，則血、尿ADH均升高。精神性多飲患者禁飲12-16小時后，尿滲透壓逐漸升高，最后大于血滲透壓，血滲透壓由偏低水平恢復正常。尿崩癥患者12-16小時禁飲后尿量減少不明顯，尿滲透壓不升高或只有輕度升高，一般在480 mOsm / kg.H2O 以下，血滲透壓增高10-20,血漿ADH水平下降或輕度增加，禁飲過程中，患者體重往往明顯下降、脫水，不能耐受長時間禁飲。

3. 血漿ADH測定：中樞性尿崩癥：ADH水平降低，腎性尿崩癥：ADH正常，SIADH：ADH水平增高。

部分性尿崩癥和精神性煩渴患者因長期多尿，腎髓質(zhì)因洗脫（washout）引起滲透梯度降低，影響腎臟對內(nèi)源性ADH的反應性，故不易于部分性腎性尿崩癥相鑒別，此時在做禁水試驗同時，應做血漿ADH測定，血、尿滲透壓測定有助于鑒別診斷。[11-13]

4影像學檢查

利用影像學檢查對進一步確定中樞性尿崩癥患者下丘腦-垂體部位有無占位性病變具有重要價值。垂體磁共振正常人可見垂體后葉部位有一個高密度信號區(qū)域，中樞性尿崩癥病人該信號消失，而腎性尿崩癥和原發(fā)性多飲患者中，該信號始終存在。有時垂體磁共振還可見垂體柄增厚或有結節(jié)，提示原發(fā)性或轉移性腫瘤。因此，垂體磁共振可作為鑒別中樞性尿崩癥、腎性尿崩癥和原發(fā)性多飲的有用手段。

5診斷鑒別

臨床上根據(jù)可靠的病史和癥狀，結合實驗室檢查的證實，基本的篩選項目包括測定血電解質(zhì)、血糖、尿比重、血清和尿滲透壓如，尿比重<1.005,尿滲透壓<200mOsm/L,血漿滲透壓>287mOsm/L可做出診斷。尿崩癥確立后，必須將中樞性尿崩癥、腎性尿崩癥、溶質(zhì)性利尿、精神性多飲和其它原因引起的多尿相鑒別。

中樞性尿崩癥診斷一旦成立。應進一步明確部分性還是完全性， 努力尋找病因學依據(jù)，可測定視力、視野，腦部包括下丘腦-垂體部位CT和MRI檢查。如果確實沒有腦部和下丘腦-垂體部位器質(zhì)性病變的依據(jù)，才可以考慮原發(fā)性中樞性尿崩癥的診斷。 對這部分病人應進行長期隨。

對兒童患者，要積極尋找原因，密切隨訪，注意除外顱腦腫瘤。對于占位性病變要評價垂體前葉和后葉功能。

腎性尿崩癥典型表現(xiàn)為：多飲、多尿?；颊邽橛變海嚎杀憩F(xiàn)為嘔吐、窒息、惡心、進食差、便秘或腹瀉、生長障礙、不明原因發(fā)熱、萎靡，甚至無脫水的臨床癥狀，血ADH高而尿比重低，且對外源性ADH反應差，多在出生1年內(nèi)確診。低鹽飲食和噻嗪類利尿劑可使尿量減少50%。獲得性較先天性者多，嚴重程度較低。原因包括：鋰劑治療、低血鉀、血管性、肉芽腫、囊性腎病、感染、尿路梗阻等。

先天性腎性尿崩癥的遺傳學證據(jù)有：X-連鎖：AVPR2基因(Xq28)，占90% AQP2基因(2q13)，占 10%。

部分性腎性尿崩癥在兒童期較晚時診斷，無生長發(fā)育延遲，對ADH的反應較正常人差。

原發(fā)性多飲或精神性煩渴有時很難與尿崩癥相鑒別，有時可能兩種形式都存在。長期水攝入過多導致低滲性多尿，易與尿崩癥相混淆。但這些病人多飲多尿常是不穩(wěn)定的，且常無夜間多尿。結合血尿滲透壓及禁水試驗可做出診斷。

6疾病治療治療原則

對各種類型癥狀嚴重的尿崩癥患者，都應該及時糾正高鈉血癥， 正確補充水分，恢復正常血漿滲透壓。教育患者必要時應該調(diào)節(jié)藥量，避免一些潛在危險的發(fā)生。

1. 維持水代謝平衡  幸運的是，多數(shù)DI患者的口渴中樞的功能是完整的，可以監(jiān)測患者對水的需要。而個別患者若口渴中樞受累，就應該密切監(jiān)測水的攝入和排出之間的平衡以及抗利尿激素治療之間的關系。

2.水  飲水是DI患者治療的主要方法。足夠的飲水可以糾正和預防DI導致的許多水代謝的紊亂。 其他的藥物治療目的是保證必要適當?shù)乃臄z入，防止夜尿和影響夜間睡眠。對兒童減少夜尿保證睡眠還能夠減少對生長發(fā)育的影響。

尿崩癥的長期治療

1. 中樞性尿崩癥的治療

（1）水劑加壓素

尿崩癥可用激素替代治療。注射劑血管加壓素口服無效。水劑加壓素皮下注射5－10U，可持續(xù)3－6h。該制劑常用于顱腦外傷或術后神志不清的尿崩癥病人的最初治療。因其藥效短暫，可有助于識別垂體后葉功能的恢復，防治接受靜脈輸液的病人發(fā)生水中毒。

（2）粉劑尿崩停

賴氨酸加壓素時一種鼻腔噴霧劑，使用一次可維持4－6h的抗利尿作用。在呼吸道感染或過敏性鼻炎時，鼻腔粘膜水腫，對藥物吸收減少而影響療效。

（3）長效尿崩停

長效尿崩停是鞣酸加壓素制劑，需要深部肌肉注射。應從小計量開始。初始劑量為每日1.5U，劑量應根據(jù)尿量逐步調(diào)整。體內(nèi)24－48h內(nèi)可以維持適當?shù)募に厮?，一般每周注?次，但有個體差異，每例應做到個體化給藥，切勿過量引起水中毒。注射前適當保溫，充分搖勻。

（4）人工合成DDADH（1-脫氨-8 右旋-精氨酸血管加壓素，去胺加壓素）

DDADH增加了抗利尿作用，而縮血管作用只有ADH的1/400，抗利尿與升壓作用之比為4000：1，作用時間達12－24消失，是目前最理想的抗利尿劑。該藥目前已有口服劑型（如“彌凝”片劑），0.1mg/片，口服0.1－0.2mg，對多數(shù)患者可維持8－12h抗利尿作用。初始劑量可從每天0.1mg開始，逐步調(diào)整劑量，防止藥物過量引起水中毒。該藥與經(jīng)鼻腔用藥相比，片劑口服后的生物利用度約為5%。該藥還有注射劑和鼻噴劑，1－4&micro;g皮下注射或10－20&micro;g鼻腔給藥，大多數(shù)病人可維持12－24h抗利尿作用。

（5）其它口服藥物

具有殘存ADH釋放功能的尿崩癥病人，可能對某些口服的非激素制劑有療效。氯磺丙脲可以刺激垂體釋放ADH，并加強ADH對腎小管的作用，可能增加腎小管CAMP的形成，但對腎性尿崩癥無效。200－500mg/d，可起到抗利尿作用，可持續(xù)24h。該藥可以恢復渴覺，對渴覺缺乏的病人有一定作用。另外，因為該藥是降糖藥，有一定的降血糖作用，因此必須告知服藥患者，服藥時必須按時進餐，可以避免低血糖的發(fā)生。該藥其它副作用包括：肝細胞損害、白細胞減少等。氫氯噻嗪的抗利尿機制不明。一般認為是鹽利尿作用，造成輕度失鹽，細胞外液減少，增加近曲小管對水份的再吸收。使進入遠曲小管的初尿減少，而引起尿量減少。該藥對中樞性和腎性尿崩癥均有效，可使尿量減少50%左右。與氯磺丙脲合用有協(xié)同作用。劑量每日50－100mg，分3次服用。服藥時用低鹽飲食，忌飲用咖啡、可可類飲料。安妥明能刺激ADH釋放，每日200－500mg，分3－4次口服。副作用包括：肝損害、肌炎及胃腸道反應。酰胺咪嗪可以刺激ADH釋放，產(chǎn)生抗利尿作用，每日400－600mg，分次服用。因副作用較多，未廣泛使用。

繼發(fā)性中樞性尿崩癥應首先考慮病因治療，如不能根治，可選擇上述藥物治療。

2. 腎性尿崩癥的治療

      腎性尿崩癥對外源性ADH均無效，目前還沒有特異性的治療手段，但可采用以下方法控制癥狀：①恰當?shù)匮a充水分，避免高滲和高滲性腦病。兒童和成人可以口服，對嬰兒應及時靜脈補充；②非茲體類消炎藥：吲哚美辛可使尿量減少，但除吲哚美辛以外的該類其它藥物療效不明顯；③噻嗪類利尿劑：氫氯噻嗪，每日50－100mg口服，必須同時低鹽飲食，限制氯化鈉攝入，可使尿量明顯減少。該藥有明顯排鉀作用，長期服用時，應定期檢測血鉀濃度，防止低鉀血癥；④咪吡嗪（Amilcride）與氫氯噻嗪聯(lián)合應用可避免低鉀血癥。咪吡嗪用于鋰鹽誘導的腎性尿崩癥時有特異療效。

7專家觀點

隨著分子生物學及臨床醫(yī)學的發(fā)展，人們對尿崩癥的遺傳學及病因學發(fā)病機制有了進一步的認識。近年與尿崩癥診斷治療相關的研究熱點主要集中在尿崩癥的分子生物學發(fā)病機制中相關基因突變位點與相關蛋白質(zhì)功能的研究上。有關尿崩癥的治療方面，主要圍繞ADH類似物DDAVP的制劑的研究。而對于先天性腎性尿崩癥的基因治療方面，主要是尋找相關突變基因編碼蛋白質(zhì)的分子伴侶，使得突變受體可以在細胞膜上表達，與配體結合后，通過cAMP的介導發(fā)揮相應的生物效應，目前這些研究僅限于細胞學研究，還未用于動物實驗及臨床應用。