患者男，30歲，因“泡沫尿2個月余，水腫1個月”入院?；颊?個多月前上呼吸道感染后出現(xiàn)尿中泡沫增多，無肉眼血尿、尿量減少。1個月前出現(xiàn)眼瞼水腫、腰酸乏力，外院查尿紅細胞滿視野，異形紅細胞為主，24小時尿蛋白定量6.88 g/24h，血肌酐（Scr）144.8 μmol/L，B超示雙腎正常，擬診“慢性腎炎，腎功能不全”，予“前列地爾、雙嘧達莫”，患者病情無改善。半個月前應(yīng)用潑尼松（50 mg qd），1周后復(fù)查Scr 130 μmol/L，尿蛋白（Pro）（2＋），潛血（3＋），為進一步診治入院。發(fā)病以來患者無咳嗽、發(fā)熱、咯血，尿量約1500 ml/d?！?/p>

　　診療經(jīng)過　

　?。ǖ?次入院：蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科）　

　　體格檢查及實驗室檢查　

　　體溫37℃，脈搏80次/分，呼吸18 次/分，血壓130/70 mmHg。心、肺及腹部未發(fā)現(xiàn)異常。雙下肢無水腫?！?/p>

　　血常規(guī)：白細胞（WBC）10.62×109/L，血紅蛋白（Hb）103 g/L，血小板（Plt）216×109/L。血沉（ESR） 40 mm/h。血生化：白蛋白（ALB）33.7 g/L，Scr 137 μmol/L，尿素氮（BUN）10.1 mmol/L?！?/p>

　　免疫球蛋白（Ig）G 6.35 g/L，IgA、IgM及補體C3、C4正常。抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗核抗體（ANA）陰性，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）查抗腎小球基底膜（GBM）抗體陰性?！?/p>

　　尿常規(guī)：紅細胞 997 個/μl（正常0～17個/μl），80%為異形紅細胞。尿蛋白定量3.42 g/24h?！?/p>

　　輔助檢查　

　　雙腎B超：右腎 130 mm×50 mm，左腎 128 mm×53 mm，雙腎皮質(zhì)回聲增強?！?/p>

　　本例外院B超示腎臟大小正常，而入院后復(fù)查B超示雙腎稍增大，提示急性腎衰竭，考慮為腎性因素，于入院后4天行腎活檢以明確診斷。

　　圖1毛細血管襻明顯增厚，系膜區(qū)基質(zhì)增多（HE染色×400）

　　腎臟病理（光鏡）：毛細血管襻明顯增厚，伴系膜區(qū)基質(zhì)增多，個別節(jié)段有系膜細胞輕度增生，約一半腎小球有細胞性新月體形成；腎小管部分有蛋白管型，少量腎小管灶性壞死、萎縮，周圍間質(zhì)中等量炎癥細胞灶性分布，腎血管未見明顯病變（圖1）。直接免疫熒光：以IgG（3＋）和C3（2＋）為主，沿毛細血管襻呈線樣分布（圖2），IgA（±），IgM（＋），纖維蛋白原（Fib）（＋），C4（－），C1q（－）。腎臟病理（電鏡）：腎間質(zhì)內(nèi)大量淋巴細胞浸潤?！?/p>

　　腎活檢病理提示抗基底膜型新月體性腎炎，但血清抗GBM抗體陰性?！?/p>

　　治療及預(yù)后　

　　診斷

抗腎小球基底膜病、肺出血-腎炎綜合征（Goodpasture綜合征）?！?/p>

　　第10天起予甲潑尼龍（500 mg 隔日靜脈滴注）沖擊治療, 連續(xù)應(yīng)用3次后停用。3天后再次予甲潑尼龍（320 mg 靜脈滴注）連續(xù)治療3天。隨后予潑尼松（50 mg 口服 qd），1周后加用環(huán)磷酰胺（CTX）0.8 g，靜脈滴注?；颊咚[消退。　

　　入院1周后，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫約37.5℃，伴咳嗽、咳白色黏痰，痰中帶少量血絲，無胸悶、氣急、胸痛，胸部CT檢查未見異常?？寡字委?周后咳嗽咳痰基本消失，體溫正常?！?/p>

　　患者要求出院，查Scr 199 μmol/L，尿Pro（＋），紅細胞 170 個/μl?！?/p>

　　討論　

　　本例為青年男性，以血尿、蛋白尿起病，有急性腎衰竭，但進展較緩，同時出現(xiàn)與腎功能不一致的貧血。入院后及時行腎活檢，為抗基底膜型腎炎的典型病理表現(xiàn)，在肺部感染誘因下出現(xiàn)肺出血，因此，本例可明確診斷為Goodpasture綜合征?！?/p>

　　臨床特點　

　　抗腎小球基底膜病為循環(huán)中的抗GBM抗體在臟器中沉積而引起的一組自身免疫性疾病?？笹BM抗體的靶抗原主要分布于肺部和腎臟，因此該病主要表現(xiàn)為肺出血和腎炎。病變局限于腎臟時稱為抗腎小球基底膜腎炎，肺部和腎臟同時受累時表現(xiàn)為肺出血-腎炎綜合征，也可表現(xiàn)為肺部單獨受累，此時該病易被誤診?！?/p>

　　抗腎小球基底膜腎炎一般起病急驟，多為急進性腎炎綜合征，病理為新月體性腎炎，如早期未予適當治療，將進入終末期腎病；部分患者隱匿起病，進展慢，直至出現(xiàn)尿毒癥癥狀和水鈉潴留，此部分患者易被忽視，但若不及時治療，將進展至終末期腎衰竭；還有少數(shù)患者有血尿、蛋白尿等腎臟受累表現(xiàn)，但腎功能始終正常，此類患者的腎臟表現(xiàn)更易被忽略，導(dǎo)致長期被誤診和漏診?！?/p>

　　診斷　

　　抗腎小球基底膜病確診的依據(jù)為血清中檢出抗GBM抗體，或腎臟免疫病理見IgG沿腎小球毛細血管襻呈線樣沉積。因此，對有肺出血、尿液檢查異?；蛴心I功能損害的患者，提倡早期行血清學(xué)檢查，根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和可靠的血清學(xué)檢查結(jié)果可明確診斷并及早開始治療。盡管血清學(xué)檢查敏感性高，但仍有部分患者血清學(xué)檢查為陰性，應(yīng)盡早接受腎活檢。　

　　本例患者雖多次檢測抗GBM抗體陰性，但腎活檢病理檢查使患者得到及時診斷?！?/p>

　　總結(jié)　

　　本例在以下幾方面應(yīng)引起注意：起病較緩慢，雖有蛋白尿、血尿等急性腎炎綜合征表現(xiàn)，但無典型少尿、無尿及腎功能進行性惡化；多次查血清抗GBM抗體陰性，與腎臟病理結(jié)果不符?！?/p>

　　抗腎小球基底膜病治療首選血漿置換，可根據(jù)血清抗體情況監(jiān)測療效和決定是否停止治療。由于多次查外周血抗GBM抗體陰性，該患者未接受血漿置換，僅行糖皮質(zhì)激素和CTX治療。

　　本例患者先后2次住院診治，歡迎廣大讀者繼續(xù)關(guān)注第2次入院情況及相關(guān)分析

　　診療經(jīng)過

　?。ǖ?次入院：北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科）

　　體格檢查及實驗室檢查

　　體溫36.6℃，血壓115/60 mmHg。滿月臉，雙肺呼吸音清，未聞及干濕音，雙下肢無水腫。

　　血常規(guī)：白細胞（WBC）8.31×109/L，血紅蛋白（Hb）103 g/L，血小板（Plt）248×109/L。血生化：白蛋白（ALB） 40 g/L，Scr 114 μmol/L，尿素氮（BUN）8.8 mmol/L。

　　免疫學(xué)檢查：血沉（ESR）60 mm/h，C反應(yīng)蛋白 4.81 mg/L，免疫球蛋白（Ig）G 、IgA、IgM、C3、C4均正常，抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）和血清抗GBM抗體均陰性。

　　肌酐清除率（Ccr）71.25 ml/min，估計腎小球濾過率（eGFR）69.56 ml/（min?1.73m2）。

　　尿常規(guī)：紅細胞滿視野，60%～70%為異形紅細胞。尿蛋白定量 2.04 g/24h。尿蛋白電泳：小分子蛋白17.9%， 白蛋白72.9%，大分子蛋白9.2%。

　　輔助檢查

　　X線胸片示雙肺紋理增多。

　　雙腎B超：左腎131 mm×58 mm×47 mm，右腎134 mm×55 mm×43 mm， 輪廓不清，實質(zhì)回聲增強。

　　行腎活檢。腎臟病理（光鏡）：可見19個腎小球，腎小球系膜細胞和基質(zhì)輕度彌漫性增生，局灶節(jié)段性中度加重伴嗜復(fù)紅蛋白沉積，其中1個腎小球節(jié)段性纖維素樣壞死，2個細胞性、1個纖維性、3個小細胞性、5個小細胞纖維性新月體形成；腎小管上皮空泡及顆粒變性，多灶性及片狀萎縮；腎間質(zhì)多灶性及片狀淋巴細胞和單核細胞浸潤伴腎小管炎；小動脈管壁增厚（圖1）。直接免疫熒光：IgG（+++），C3（++），IgM（+），IgA、C1q等陰性；IgG沿毛細血管壁線樣沉積，IgM于系膜區(qū)顆粒樣沉積，C3于毛細血管壁、系膜區(qū)沉積，少量腎小管壁IgG（+）（圖2）。

　　病理診斷為局灶增生壞死性腎小球腎炎伴部分新月體形成，符合抗腎小球基底膜腎炎。

　　治療及預(yù)后

　　患者本次入院重復(fù)接受腎活檢，病理結(jié)果符合抗腎小球基底膜腎炎表現(xiàn)。

　　經(jīng)前期強化免疫抑制治療，腎小球中新月體比例已明顯減少。雖經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測外周血抗GBM抗體仍為陰性，但鑒于患者腎小球毛細血管襻表現(xiàn)為IgG線樣沉積，推測血清中仍存在抗GBM抗體。進一步采用以正常腎組織為底物的間接免疫熒光法（IIF）檢查，證實外周血抗GBM抗體陽性，滴度1: 16，抗腎小球基底膜病診斷明確。

　　予患者血漿置換治療9次，每次3000 ml，抗體轉(zhuǎn)陰。繼續(xù)應(yīng)用潑尼松（15 mg qd）及CTX（0.6 g/m），CTX總量為8 g。2周后復(fù)查尿蛋白定量0.31 g/24h，1個月后查Scr 97 μmol/L?；颊叱鲈?。

　　隨診查尿Pro（-），紅細胞 3 個/HP；Scr 74 μmol/L。

　　討論

　　本例疾病特點

　　本例被診斷為抗腎小球基底膜病，有以下幾個特點，臨床醫(yī)師應(yīng)予以重視：① 血清抗GBM抗體陰性，與腎臟病理表現(xiàn)不一致；② 病程進展較緩慢，為少見類型；③ 雖經(jīng)強化免疫抑制治療，但腎功能恢復(fù)不滿意，仍有腎臟受損證據(jù)，須盡快明確病理類型。

　　由于患者第1次入院時血清抗GBM抗體陰性，臨床醫(yī)師對血漿置換存在顧慮。第2次入院后，行腎活檢進一步明確抗腎小球基底膜腎炎的診斷，同時發(fā)現(xiàn)腎小球中新月體比例較前明顯減少，證實前期的強化免疫抑制治療有明顯療效，但仍有纖維素樣壞死及較多細胞性新月體等活動性病變，與腎功能未恢復(fù)、明顯血尿一致，因此為進一步治療提供了依據(jù)。北京大學(xué)腎臟病研究所人員發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用IIF可檢測到血清中的抗GBM抗體，使診斷得到進一步明確。

　　本例患者在前期接受強化免疫抑制治療后又接受血漿置換,血漿置換期間以IIF動態(tài)監(jiān)測血清抗體水平，至抗體轉(zhuǎn)陰。此后繼續(xù)接受潑尼松和CTX治療。隨訪1年，其腎功能恢復(fù)正常，血尿、蛋白尿基本消失。

　　血清抗體陰性的原因分析

　　近年常有關(guān)于血清學(xué)陰性抗腎小球基底膜病的報告。分析導(dǎo)致抗體陰性的原因如下：① 與抗體對靶抗原的親和力有關(guān)，高親和力的抗體易與肺及腎臟中的抗原結(jié)合而沉積，從而使循環(huán)抗體檢測結(jié)果為陰性；② ELISA敏感性低，選擇敏感性更高的方法（如生物傳感器）可檢測出部分ELISA檢測為陰性的血清抗體；③ 疾病晚期血清中不再產(chǎn)生抗體，但組織中抗體尚未清除。此外，北京大學(xué)腎臟病研究所研究人員發(fā)現(xiàn)，該類患者抗原屬特殊類型靶抗原，ELISA無法檢出，但以正常人腎組織為底物的IIF可檢測出血清抗體，免疫印跡法亦可檢出此抗體。

　　因此，當腎臟病理高度提示抗腎小球基底膜病而ELISA檢測血清抗體陰性時，可以采用IIF或免疫印跡法，以提高檢出率，減少誤診漏診，并可為血漿置換治療提供依據(jù)。

　　治療方法

　　目前血漿置換仍是唯一可改善抗腎小球基底膜病預(yù)后的方法。循證醫(yī)學(xué)證實，血漿置換治療應(yīng)盡早且充分，置換量50 ml/（kg?d）（最多4 L），持續(xù)14天或至血清抗體轉(zhuǎn)陰。置換液多為5%白蛋白，置換后應(yīng)予新鮮冰凍血漿以補充凝血因子。對有肺出血者，提倡應(yīng)用新鮮冰凍血漿作為置換液。出現(xiàn)少尿或無尿、Scr＞600 μmol/L及腎活檢中＞85%的腎小球有大新月體形成為預(yù)后不佳的指標，不建議對此類患者應(yīng)用血漿置換，除非當肺大出血時用于挽救生命。

　　行血漿置換的同時應(yīng)予甲潑尼龍沖擊治療[ 7～15 mg/（kg?d）（<1 g/d）×3 d]，之后予潑尼松（60 mg/d×4 w，每1～2 w減量1次），并予以CTX[<55歲者劑量為3 mg/（kg?d），>55歲者為2 mg/（kg?d），總量6～8 g]。對腎功能正常的抗腎小球基底膜病，治療尚不明確,通常予相同治療以防疾病進展。經(jīng)治療后血清抗GBM抗體可迅速轉(zhuǎn)陰，腎功能可長期維持正常。

　　■ 總結(jié)