一名51歲男性因持續(xù)4周的咳嗽伴發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疲勞和關(guān)節(jié)疼痛到其初級(jí)保健醫(yī)師處就診。該患者最初咳出的是帶血的痰，之后變成干咳。癥狀出現(xiàn)后不久，患者到急診就診，醫(yī)師為其開出阿奇霉素。1周后，另外一名醫(yī)師為其開出克拉霉素，用于治療持續(xù)存在的癥狀。患者的病情在接下來2周內(nèi)未好轉(zhuǎn)?；颊?/span>自訴無鼻塞、咽喉痛、頭痛、耳痛、呼吸困難、惡心、腹瀉、排尿困難和皮疹。

咳嗽、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疲勞和關(guān)節(jié)痛是急性病毒性呼吸道感染的典型表現(xiàn)，但該患者的癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且無鼻漏或咽炎，因此不太可能是急性病毒性呼吸道感染。持續(xù)的發(fā)熱和寒戰(zhàn)提示由感染、癌癥或自身免疫性疾病引起的炎癥，有可能是結(jié)核、組織胞漿菌病或肺膿腫等慢性肺部感染，可并發(fā)阻塞性肺炎的肺癌也可引起這些癥狀。

患者病史包括焦慮癥及左腿（4年前）和右腿（3年前）不明原因的深靜脈血栓形成。兩次深靜脈血栓形成均采用短期抗凝治療?；颊?/span>的用藥包括勞拉西泮（患者很少使用）和最近開出的抗生素?；颊邚牟晃鼰?，但有酗酒史；他最后一次飲酒是在癥狀出現(xiàn)前數(shù)周。患者未使用非法藥物。患者過去從事園林綠化工作，最近剛被解雇。患者父母均有肺癌病史。患者無凝血或出血疾病家族史。

在接受苯二氮?類藥物治療期間飲酒會(huì)增加誤吸和肺膿腫的風(fēng)險(xiǎn)。園林綠化工作使患者面臨各種肺部疾病的風(fēng)險(xiǎn)?；瘜W(xué)物質(zhì)（如殺蟲劑）和有機(jī)化合物氣溶膠可引起過敏性肺炎。園林綠化工作也使患者接觸了可能感染肺部的土壤病原體（如諾卡菌或組織胞漿菌）。

患者并無已知可引起高凝狀態(tài)的疾病，如癌癥、骨髓增生性疾病或炎性腸病?；颊呖赡芑加胁⑽创_診，但可能導(dǎo)致了靜脈血栓形成和肺泡出血的自身免疫性疾病，如白塞病或抗磷脂抗體綜合征?？紤]到短暫的咯血和持續(xù)的關(guān)節(jié)痛，我會(huì)考慮其他自身免疫性疾病，如抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

體檢時(shí)，患者體溫為37.7℃，血壓為121/65 mmHg，心率為88次/分，呼吸環(huán)境空氣時(shí)，氧飽和度為99%?；颊叱什B(tài)。無鼻竇壓痛，咽部不發(fā)紅，無頸部淋巴結(jié)腫大?；颊呶鼩鈺r(shí)明顯咳嗽，但雙肺聽診清。心音正常，無雜音。腹部無壓痛。四肢未見水腫，并且未見皮疹。關(guān)節(jié)無發(fā)紅、壓痛或滲出。

白細(xì)胞計(jì)數(shù)為13,900/mm3，其中74%為多形核白細(xì)胞，11%為淋巴細(xì)胞，9%為單核細(xì)胞，5%為嗜酸性粒細(xì)胞，1%為嗜堿性粒細(xì)胞。血紅蛋白水平為14.0 g/dL，血細(xì)胞比容為45%，血小板計(jì)數(shù)為490,000/mm3?；A(chǔ)代謝檢查（包括肌酐水平，肌酐水平為1.0 mg/dL[88 μmol/L]）和肝臟生化檢查結(jié)果正常。胸片顯示右側(cè)心膈角陰影，但無胸腔積液（圖1）。醫(yī)師安排胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT），并開出7日用量的阿莫西林克拉維酸鹽；計(jì)劃2周后隨訪。由于缺乏交通工具，患者未按照之前的預(yù)約返回醫(yī)院接受影像學(xué)檢查，也未到門診就診。

圖1. 胸片

右心膈角可見陰影。

胸片上的陰影可能是右肺中葉塌陷、浸潤(rùn)或腫瘤。孤立的陰影降低了鑒別診斷中自身免疫性疾病的可能性，因?yàn)榇祟惣膊⊥鶠槎嘣钚浴Ｕ`吸后可出現(xiàn)右肺中葉浸潤(rùn)，并可導(dǎo)致肺膿腫。該患者仍有可能是肺癌，尤其是考慮到其家族史?；颊邿o低氧血癥、呼吸急促和啰音，因此增加了患肺外疾病的可能性，如心包囊腫、淋巴結(jié)腫大、縱隔感染或局限性心包積液。

1個(gè)月后，患者妻子將其送到急診科，當(dāng)時(shí)患者主訴嚴(yán)重?zé)o力、疲勞和頻繁肌肉痙攣?；颊?/span>仍有干咳和惡心。患者妻子提到患者似乎有意識(shí)錯(cuò)亂。體檢時(shí)，患者體溫為36.7℃，血壓為160/77 mmHg，心率為75次/分，呼吸頻率為16次/分，呼吸環(huán)境空氣時(shí)，氧飽和度為97%。除了顯得嗜睡、有右前胸壁輕微壓痛及撲翼樣震顫之外，患者的檢查結(jié)果與之前的門診檢查結(jié)果無變化。

患者的意識(shí)錯(cuò)亂和嗜睡可能是腦病的表現(xiàn)，腦病可能是由中毒、代謝、結(jié)構(gòu)或感染性疾病引起。肌肉痙攣（肌陣攣）常由藥物、毒素或代謝異常引起。撲翼樣震顫可能反映肝病、尿毒癥或呼吸性腦病。

胸壁的局部壓痛提示，胸片上的非特征性改變可能具有刺激性，甚至侵犯了胸壁。肺癌或肺部感染（如結(jié)核、放線菌病、膿胸或肺膿腫）可延伸至胸膜腔或胸壁。然而，咳嗽引起的肌肉骨骼疼痛是可能性最高的解釋。

血清鈉水平為132 mmol/L，鉀為8.0 mmol/L，氯為98 mmol/L，碳酸氫鹽為12 mmol/L，血尿素氮為176 mg/dL（63 mmol/L），肌酐為22.6 mg/dL（1998 μmol/L），葡萄糖為132 mg/dL（7.3 mmol/L），鈣為8.7 mg/dL（2.2 mmol/L），磷為12.9 mg/dL（4.2 mmol/L）。血清白蛋白水平為2.1 g/dL；其他肝臟生化檢查結(jié)果正常。白細(xì)胞計(jì)數(shù)為14,600/mm3，其中79%為中性粒細(xì)胞，5%為淋巴細(xì)胞，6%為單核細(xì)胞，7%為嗜酸性粒細(xì)胞，1%為嗜堿性粒細(xì)胞，2%為桿狀核白細(xì)胞；血紅蛋白為11.4 g/dL；血細(xì)胞比容為36.0%；血小板計(jì)數(shù)為458,000/mm3。雖然留置了導(dǎo)尿管，但患者無尿。

無尿是由重度腎內(nèi)損傷或尿路完全梗阻引起。對(duì)于完全無尿的患者，我們無法通過尿液分析來確定是否有腎小球、腎小管、間質(zhì)或血管性的腎損傷。適合通過腎臟超聲檢查來排除雙側(cè)輸尿管梗阻；考慮到留置導(dǎo)尿管后仍然無尿，發(fā)生膀胱頸梗阻的可能性低?？股兀ㄌ貏e是阿莫西林克拉維酸鹽）可能導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎。中度嗜酸性粒細(xì)胞增多符合藥物性腎損傷，但患者不太可能在抗生素用藥未達(dá)到3周的情況下發(fā)生急性間質(zhì)性腎炎。如果尿液分析中發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞（特別是變形紅細(xì)胞或紅細(xì)胞管型），則患者可能發(fā)生了表現(xiàn)為咯血和腎小球腎炎的肺-腎綜合征，如ANCA相關(guān)性血管炎或抗腎小球基底膜（抗GBM）病。同時(shí)發(fā)生的貧血和腎損傷應(yīng)提示醫(yī)師進(jìn)行副蛋白血癥檢測(cè)，以排除多發(fā)性骨髓瘤?；颊叩哪蚨景Y腦病和高鉀血癥是立即透析的適應(yīng)證。

肌酸激酶水平為31 U/L（正常范圍，30～240），促甲狀腺素為3.5 mIU/L（正常范圍，0.3～5.6），紅細(xì)胞沉降率為75 mm/h，C反應(yīng)蛋白為27.4 mg/dL（正常范圍，0～7.5）。血清補(bǔ)體因子3為101 mg/dL（正常范圍，70～156），補(bǔ)體因子4為81 mg/dL（正常范圍，15～56）。人類免疫缺陷病毒抗體及乙型肝炎和丙型肝炎抗體檢測(cè)結(jié)果均為陰性。胸部、腹部和盆腔CT平掃結(jié)果顯示右側(cè)有少量胸腔積液并伴有肺不張，但并無肺部腫塊或淋巴結(jié)腫大。腎臟輕度水腫，無腎結(jié)石或腎盂積水，膀胱無尿潴留證據(jù)。患者住院接受血液透析和進(jìn)一步檢查。

由于患者無尿，無法進(jìn)行尿液分析，腎損傷各項(xiàng)鑒別診斷的先后順序仍然難以確定。腎缺血（如雙腎有靜脈血栓形成）可導(dǎo)致無尿。在無明確證據(jù)表明溶血的情況下，溶血性尿毒綜合征和血栓性血小板減少性紫癜這兩項(xiàng)診斷的可能性均很低。動(dòng)脈粥樣硬化栓塞可導(dǎo)致急性腎損傷，伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和補(bǔ)體因子水平變化，但患者近期未接受過動(dòng)脈手術(shù)，未使用過抗凝劑，也并無已知的動(dòng)脈粥樣硬化。

咳嗽、胸片的初始異常、新的胸腔積液和胸膜痛提示，胸膜炎和肺炎是基礎(chǔ)疾病的表現(xiàn)。CT上無實(shí)質(zhì)陰影可能意味著胸片之前顯示的細(xì)菌性或病毒性肺炎消退。胸腔積液可能反映感染性、自身免疫性或惡性疾病，然而體檢和影像學(xué)檢查均未顯示癌癥證據(jù)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡可累及胸膜和腎小球，而且高凝狀態(tài)可能是其預(yù)兆，但當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡處于活動(dòng)期時(shí)，通常伴有低補(bǔ)體血癥。相反，ANCA相關(guān)性血管炎或抗GBM病患者的補(bǔ)體因子水平通常正常，而這兩種疾病均有肺部和腎臟表現(xiàn)。

闡明患者肺部和腎臟疾病病因的最直接檢查項(xiàng)目是腎活檢?？芍笇?dǎo)治療的輔助檢查包括ANCA、抗核抗體、雙鏈DNA抗體和抗GBM抗體檢測(cè)。

抗核抗體檢測(cè)結(jié)果為陰性。未檢測(cè)出抗心磷脂抗體?？规溓蚓苎豋抗體滴度為76 IU/mL（正常范圍，0～200）。血培養(yǎng)結(jié)果為無菌，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖正常。ANCA的間接免疫熒光檢測(cè)結(jié)果為陽性，胞漿型，滴度超過1∶640（正常值，＜1∶20）。抗蛋白酶3抗體水平為39 U/mL（正常范圍，0～3.5），未檢測(cè)出髓過氧化物酶抗體?？笹BM抗體水平為207單位（正常范圍，0～20）。

抗蛋白酶3和抗GBM抗體水平顯著陽性提示雙陽性自身免疫表型。ANCA相關(guān)性血管炎和抗GBM病均可引起快速進(jìn)展的新月體性腎小球腎炎。致病性抗GBM抗體可累及肺泡基底膜，導(dǎo)致彌漫性肺泡出血；這些抗體預(yù)計(jì)不會(huì)引起局灶性肺炎或胸膜炎。ANCA相關(guān)性血管炎（如肉芽腫性多血管炎或顯微鏡下多血管炎）累及肺局部和胸膜的可能性更高。與通常不會(huì)引起全身癥狀的抗GBM病相比，不適、關(guān)節(jié)痛和廣泛病變更符合ANCA相關(guān)性血管炎的特征。然而，患者并無上呼吸道疾病、哮喘或皮疹等ANCA相關(guān)性血管炎的其他表現(xiàn)。

許多抗GBM病的病例是特發(fā)性的，但之前的感染或化學(xué)暴露可能是誘因。此外，可能有混合表型，即兩種致病抗體均介導(dǎo)肺-腎綜合征?？笹BM病可能是這種混合表型中的主要疾病，而我們需要進(jìn)行腎活檢，并采集組織進(jìn)行免疫熒光檢查，從而證實(shí)抗GBM病。如果活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腎小球有壞死和新月體，則證明腎臟康復(fù)方面的預(yù)后不良。

患者開始接受大劑量甲潑尼龍靜脈給藥這一經(jīng)驗(yàn)性治療。對(duì)腎活檢標(biāo)本進(jìn)行的光學(xué)顯微鏡檢查（圖2）發(fā)現(xiàn)重度腎小球炎。96%的腎小球顯示有細(xì)胞性至早期纖維細(xì)胞性新月體或壞死。熒光顯微鏡檢查顯示IgG和補(bǔ)體沿腎小球基底膜呈明亮的線樣免疫熒光染色，這是抗GBM病的特征性表現(xiàn)。少數(shù)微動(dòng)脈有血栓性微血管病變，這是ANCA相關(guān)性疾病的典型表現(xiàn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)、抗體滴度升高和活檢結(jié)果，患者被診斷為同時(shí)有ANCA和抗GBM抗體的腎小球腎炎（“雙抗體陽性”腎小球腎炎）。患者開始口服環(huán)磷酰胺，之后接受利妥昔單抗治療和血漿置換?；颊哂诘?5日出院回家，但仍需透析。

圖2. 腎活檢標(biāo)本

圖A（蘇木精-伊紅染色）顯示的腎小球有節(jié)段性中性粒細(xì)胞性腎小球炎、纖維蛋白樣壞死及纖維蛋白（箭頭）和炎性細(xì)胞外滲至腎小囊腔（鮑曼腔），形成新月體。腎小球右側(cè)可見紅細(xì)胞管型。B圖（銀染色法）顯示同一腎小球，突出顯示腎小球基底膜（黑色箭頭）和腎小囊（白色箭頭）的破裂。圖C（對(duì)IgG的直接免疫熒光染色）顯示腎小球內(nèi)的線樣染色。圖D（蘇木精-伊紅染色）顯示3條微動(dòng)脈（箭頭），微動(dòng)脈腔內(nèi)有纖維蛋白、紅細(xì)胞碎片和核破裂碎片。

大約1年后，患者的血管事件未復(fù)發(fā)，并且ANCA和抗GBM抗體水平不可測(cè)?；颊?/span>每日接受霉酚酸治療，并且仍需透析。

評(píng)論

快速進(jìn)展性腎小球腎炎的典型特征是免疫介導(dǎo)的重度腎小球損傷。腎或肺活檢及全面的血清學(xué)評(píng)估可指導(dǎo)診斷過程。腎活檢組織的光學(xué)顯微鏡檢查一般顯示腎小球炎癥、壞死和新月體形成。直接免疫熒光檢查縮小了鑒別診斷的范圍。點(diǎn)狀或顆粒狀是狼瘡性腎炎等免疫沉積病程的證據(jù)。沿腎小球基底膜的抗體線樣沉積是抗GBM的特征性表現(xiàn)。陰性或寡免疫型（抗體和補(bǔ)體不可測(cè)）與ANCA相關(guān)性血管炎綜合征（肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎）相關(guān)1。

抗GBM病是一種肺-腎疾病，常表現(xiàn)為腎小球腎炎和肺泡出血。該病是由自身抗體介導(dǎo)的腎小球和肺泡基底膜損傷引起。自身抗體是抗特定存在于腎小球和肺泡基底膜的Ⅳ型膠原蛋白α-3鏈的非膠原結(jié)構(gòu)域12。肺部受累見于30%～60%的就診患者，且在吸煙者中更為常見3，表現(xiàn)為咳嗽、咯血、呼吸困難、低氧血癥，胸部影像學(xué)檢查可見廣泛的肺泡浸潤(rùn)?？笹BM病罕見，估計(jì)患病率低于每年每100萬人中1例，患者通常有并無前驅(qū)癥狀的快速進(jìn)展性腎小球腎炎。該病呈雙峰分布；年輕成人患者（20～40歲）多為男性，典型表現(xiàn)為肺-腎綜合征，而老年患者（≥60歲）多為女性，常表現(xiàn)為孤立的腎臟受累4。

確定ANCA相關(guān)性肺-腎疾病的方式為寡免疫型壞死性小血管炎伴ANCA檢測(cè)中觀察到胞漿或核周免疫熒光，或者在血清內(nèi)檢測(cè)出中性粒細(xì)胞蛋白髓過氧物酶或蛋白酶3的自身抗體5。胞質(zhì)染色的ANCA約有90%為蛋白酶3 ANCA，核周染色的ANCA有90%為髓過氧化物酶ANCA 1。全身表現(xiàn)通常發(fā)生在腎臟或肺部受累之前，包括發(fā)熱、不適、肌痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)病變和器官功能障礙的其他癥狀。ANCA相關(guān)性血管炎通常發(fā)生于50～70歲的成人，每年的發(fā)病率估計(jì)為每年每100萬人中10～20例6。

同時(shí)存在ANCA和抗GBM抗體的快速進(jìn)展性腎小球腎炎被稱為雙抗體陽性腎小球腎炎7。在有抗GBM抗體的患者中，多達(dá)1/3同時(shí)有ANCA（通常為髓過氧化物酶ANCA）8,9。在最初表現(xiàn)為ANCA陽性的患者中，約有5%被檢測(cè)出抗GBM抗體8。ANCA與抗GBM抗體之間不會(huì)發(fā)生反應(yīng)，ANCA與Ⅳ型膠原之間也不會(huì)發(fā)生相互作用。雙抗體陽性腎小球腎炎的一種可能機(jī)制是最初的ANCA相關(guān)性血管炎導(dǎo)致腎小球基底膜損傷，而暴露的基底膜抗原引起之后抗GBM抗體的產(chǎn)生10。

雙抗體陽性腎小球腎炎患者具有抗GBM病和ANCA相關(guān)性血管炎的混合臨床、預(yù)后和病理特征。這類患者常有ANCA相關(guān)性腎小球腎炎的腎外疾病表現(xiàn)，同時(shí)與抗GBM病患者相似，表現(xiàn)出暴發(fā)性腎功能障礙11。在雙抗體陽性腎小球腎炎發(fā)病后12個(gè)月時(shí)，有26%～53%的患者不再依賴透析；腎臟的這一恢復(fù)程度與抗GBM病相似8,12。雙抗體陽性腎小球腎炎的治療與抗GBM病的治療相同，通常包括大劑量糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺和血漿置換8,9,11,12。病例系列研究提示，對(duì)于最初依賴透析或腎活檢表明大比例腎小球有新月體的患者，這些治療不太可能改善腎功能，但腎臟以外的其他表現(xiàn)可能減輕。不同于抗GBM病，ANCA相關(guān)性血管炎有復(fù)發(fā)傾向。對(duì)雙抗體陽性腎小球腎炎患者進(jìn)行的長(zhǎng)期隨訪表明，近半數(shù)患者在10年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率與ANCA相關(guān)性血管炎患者相似12。因此，雙抗體陽性腎小球腎炎患者應(yīng)長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療，同時(shí)聯(lián)用或不聯(lián)用糖皮質(zhì)激素。本文中的患者具有兩種疾病的混合病理特征，包括抗GBM病典型的重度腎小球破壞和ANCA相關(guān)性血管炎的腎內(nèi)血栓性微血管病變13。

該患者的初始癥狀（咳嗽、少量咯血、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛和持續(xù)不適）是呼吸道感染的特征。經(jīng)過兩次急診就診后，患者到其初級(jí)保健醫(yī)師處就診為擴(kuò)大鑒別診斷范圍提供了機(jī)會(huì)。然而，輕度白細(xì)胞增多、胸片上的局灶性陰影和正常的血清肌酐水平并未高度提示肺-腎疾病或其他多系統(tǒng)疾病。如果在患者的任何一次早期就診時(shí)進(jìn)行了尿液分析，則可能發(fā)現(xiàn)血尿或管型，這可能促使醫(yī)師針對(duì)肺-腎疾病進(jìn)行血清學(xué)檢查，并可能促使其更早采取預(yù)防腎衰竭的治療措施?；颊呋氐结t(yī)院接受治療時(shí)，其重度腎損傷促使醫(yī)師立即進(jìn)行血清學(xué)分析和腎活檢。正如這個(gè)病例所顯示的，在快速進(jìn)展性腎小球腎炎背景下進(jìn)行的全面血清學(xué)檢查可能幫助我們做出雙重診斷，同時(shí)面臨雙重麻煩。

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