硝酸酯類藥物是目前應(yīng)用廣泛的治療冠心病的藥物之一，目前臨床常用的硝酸酯類藥物主要有3種，短效的硝酸甘油、長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯）以及5-單硝酸異山梨酯。它們的基本作用是擴(kuò)張血管平滑肌，從而達(dá)到改善心肌供血的作用。本文簡要介紹硝酸酯類藥在心血管疾病中的規(guī)范應(yīng)用

1        硝酸酯藥物的作用機(jī)理

　  硝酸酯在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)的巰基結(jié)合,產(chǎn)生一氧化氮,形成硝基硫醇激活鳥苷酸環(huán)化酶,使鳥苷酸生成增加,促使平滑肌鈣離子內(nèi)流減少,血管平滑肌松弛使血管擴(kuò)張。另外,硝酸甘油在體內(nèi)有抑制血小板活化作用,機(jī)制為在代謝過程中產(chǎn)生一氧化氮通過與血小板膜上特異硝酸酯受體巰基結(jié)合,激活鳥苷酸環(huán)化酶,使磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷,使血小板內(nèi)游離鈣減少從而抑制血小板功能。硝酸酯類藥物釋放的一氧化氮，經(jīng)抑制腫瘤壞死因子和白介素一1介導(dǎo)的粘附分子，減少單核和中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜，起到阻斷動脈粥樣硬化的作用。

 硝酸酯藥物的血管擴(kuò)張作用呈劑量依賴性。小劑量時，主要擴(kuò)張大的容量靜脈，降低心臟前負(fù)荷，使得回心血量下降，降低左室舒張末壓。中等劑量時，選擇性擴(kuò)張大、中動脈（如心外膜大的冠脈），有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧，擴(kuò)張側(cè)支血管并預(yù)防或逆轉(zhuǎn)冠脈痙攣。大劑量時，擴(kuò)張阻力小動脈，使血壓下降，降低心臟后負(fù)荷，使心肌需氧量進(jìn)一步下降，有利于控制血壓急性升高，并降低肺毛壓，治療肺水腫。

2        藥代動力學(xué)（詳見表1）

表一硝酸酯藥物的藥代動力學(xué)特點

值得注意的是，5-單硝酸異山梨酯的口服制劑無肝臟的首過效應(yīng)，而其靜脈制劑起效及達(dá)峰時間均明顯延遲于同等劑量的口服制劑。藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)5－單硝酸異山梨酯的靜脈劑量達(dá)到20mg/h(滴注1小時)時，才和一次口服20mg后的血藥濃度曲線相吻合。但在這時候，無論是從用藥的安全性，還是從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度，都應(yīng)該用口服制劑來替代靜脈制劑。因此應(yīng)摒棄 5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型。

3        硝酸酯在冠心病中的應(yīng)用

1）      急性冠脈綜合征

無論是ST段抬高急性心肌梗死，還是非ST段抬高的急性冠脈綜合征，指南均建議給予口服或靜脈硝酸酯類處理急性心肌缺血（I類適應(yīng)癥）。若患者存在持續(xù)缺血，推薦使用靜脈制劑，硝酸甘油起始劑量5～10ug/min，每3-5分鐘以5～10ug/min遞增劑量。最高可達(dá)200ug/min。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。若缺血癥狀或體征無減輕，逐漸遞增劑量至出現(xiàn)血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至110 mmHg以下，高血壓患者，平均動脈壓的下降幅度不應(yīng)超過25％。在靜脈點滴的過程中，應(yīng)避免僅以很小劑量維持、不監(jiān)測血壓心率、無明確效果評定的使用方式。連續(xù)靜脈滴注24小時可產(chǎn)生耐藥，因此缺血癥狀一旦緩解，應(yīng)盡快逐漸減量，改為口服藥物維持。

2）      慢性穩(wěn)定性心絞痛

此類患者抗心絞痛治療常采用聯(lián)合用藥。β受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補(bǔ)短。硝酸酯降低血壓和心臟后負(fù)荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強(qiáng)、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受體阻滯劑可抵消這一不良反應(yīng)；β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴(kuò)張靜脈血管，使回心血量減少，可克服β受體阻滯劑的這一不利因素。表2 為抗心肌缺血治療的常用硝酸酯類藥物及劑量。

表2 抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥物及劑量

4        硝酸酯在心力衰竭中的應(yīng)用

歐洲急性心力衰竭指南提出，硝酸酯類逐漸滴定至血流動力學(xué)可耐受的最大劑量合并小劑量利尿劑治療優(yōu)于單純大劑量的利尿劑（I類適應(yīng)癥，證據(jù)級別 B），而且在急性冠脈綜合征所致急性左心衰時硝酸酯類優(yōu)于硝普納（后者由于存在冠脈竊血）。在急性心力衰竭時，硝酸酯類主要通過降低外周血管阻力、降低左室壓力、增加心輸出量、降低肺毛細(xì)血管楔壓而發(fā)揮作用。通常硝酸甘油自10～20ug/min起始，最高可增至200ug/min。硝酸異山梨酯自1mg/h起始，最高可致8-10mg/h。用藥時監(jiān)測患者的血壓和心率。

5. 硝酸酯在高血壓危象中的應(yīng)用

靜脈滴注硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5ug/min起始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，避免使血壓急劇過度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為100ug/min。

5        硝酸酯耐藥

是指連續(xù)用藥48~ 72h后, 其抗心肌缺血及擴(kuò)血管效應(yīng)的降低或消失。在硝酸酯類耐藥現(xiàn)象中有假性和真性耐藥。假性耐藥是指因血管外因素所致, 發(fā)生在硝酸甘油治療早期( 24~ 48h), 即一開始大劑量的硝酸酯類就無血流動力學(xué)效應(yīng), 常見于伴有右房高壓或周圍水腫的慢性心力衰竭患者。如果開始使用靜脈硝酸甘油無反應(yīng), 即為假性耐藥,可用利尿劑來克服假性耐藥現(xiàn)象。真性耐藥是血管自身因素所致，其發(fā)生、消失均迅速, 可能與血管平滑肌細(xì)胞對一氧化氮的作用減弱或消失、血管平滑肌產(chǎn)生巰基受限或耗竭等因素有關(guān)。任何硝酸酯類制劑不正確使用均有可能產(chǎn)生耐藥，如連續(xù)24小時靜脈滴注硝酸甘油，口服、靜脈、透皮貼聯(lián)合使用等。

合理用藥是防止硝酸酯耐藥性最主要的臨床理念，即通過提供硝酸酯空白間期而不是長期連續(xù)用藥來實現(xiàn)，一般需提供8~12 小時的低硝酸酯或無硝酸酯間期，期間可用β阻滯劑或鈣拮抗劑預(yù)防心肌缺血發(fā)作。

總之，硝酸酯是臨床上應(yīng)用多年的藥物，但在使用中仍存在很多不正確、不規(guī)范之處，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分了解藥物的適應(yīng)癥、用藥方法、劑型選擇、耐藥的預(yù)防等知識，從而能夠合理規(guī)范的用藥。